中国专家点评ASCO 2009肺癌研究

本届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会以口头报告的形式公布了今年肺癌领域最重要的9项研究，其内容涉及生物标志物、维持治疗和新靶点三大主题。这些研究将在多大程度上对肺癌的治疗规范产生影响？在ASCO年会现场，本报特邀广东省人民医院的吴一龙教授和上海交通大学附属上海市胸科医院的陆舜教授座谈，请他们对最新研究报告进行了精辟点评。广州医学院附属肿瘤医院中西医结合科（中医科）徐立群
论坛报：在今年ASCO年会上，哪些肺癌方面的学术进展值得我们关注？
吴一龙教授：在今年ASCO年会上，肺癌领域的报告有两大亮点。其一是生物标志物相关研究，这也契合了本届大会“个体化癌症医疗”的主题。在亚洲人群中进行的 IPASS研究证实了表皮生长因子受体（EGFR）突变状态对吉非替尼的一线疗效具有决定性影响。会议讨论认为，这一结果也可以扩展至厄洛替尼及亚洲以外的人群，但对于突变状态不明者,一线治疗仍应首选化疗。FLEX研究的标志物分析则显示，西妥昔单抗治疗肺癌的疗效与EGFR扩增、KRAS突变等已知标志物状态均无关，但认定没有生物标志物可预测该药疗效还为时尚早。
亮点之二是维持治疗，今年这一领域的3项研究均取得阳性结果，其中培美曲塞维持治疗延长了无进展生存（PFS）期和总生存（OS）期，SATURN（以厄洛替尼维持）和ATLAS（以厄洛替尼+贝伐单抗维持）两项研究也显著改善了PFS。肺癌学界正逐渐接受维持治疗作为一种有效、可行的治疗模式，但上述3项研究尚未解答的问题是，一线治疗结束后立即开始维持治疗，是否比同一种药物留待疾病进展后再用更好？大会评论认为，同样的药物如果进行维持治疗和二线治疗获得的生存期相当，那么在一线治疗后给患者一段“治疗假期” 未尝不是一种更合理的选择。
此外，值得一提的是，中国学者在国际肺癌学界的地位有很大提高。在本届年会9项肺癌相关的口头报告中，培美曲塞维持治疗、IPASS和ZODIAC研究的作者中均有中国学者的名字，在IPASS和ZODIAC研究中我国学者均是第二作者。另外，SATURN研究中也有我国学者的贡献。当我们展出IPASS研究中国亚组分析壁报拷贝时，数百份拷贝很快被一抢而空，这也体现了中国的研究成果正日益获得世界的关注。
论坛报：在今年ASCO年会上，肺癌的维持治疗是热点之一。最新公布的3项维持治疗研究是否足以改变现有的肺癌治疗规范？
陆舜教授：这些最新数据进一步证实了维持治疗的有效性，但距离改变治疗规范尚有很多问题待解决。目前大部分维持治疗研究的益处体现在PFS方面，而大会评论指出仅改善PFS的意义有限，除非能同时控制肿瘤症状、减轻并发症或改善生活质量。培美曲塞维持治疗虽然改善了OS，但对照组仅19%的患者在二线接受了培美曲塞，这就留下了一个疑问??维持治疗所带来的生存获益是否超过同一药物用于二线治疗？就所有维持治疗研究而言，如果维持治疗能带来更大生存益处，那么获益的增幅与不良反应和治疗费用增加相比，是否值得？在未来研究给出明确解答之前，还不能说维持治疗能够成为常规模式。3项新研究给维持治疗带来了曙光，未来如果能够证实维持治疗较采用相同药物作二线治疗可改善OS，或在延长PFS期的同时改善生活质量和症状，该模式的价值才会真正得以体现。我们同时有必要探索维持治疗的获益人群，以个体化思路为维持治疗找到出路。
论坛报：FLEX研究去年公布后曾引起很大反响，本届年会又公布了该研究的分子标志物分析数据，该研究还有哪些疑问尚待解答？
吴一龙教授：该研究留给我们很多耐人寻味的问题，例如EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在东西方人群中疗效存在差异，那么抗EGFR单抗是否也存在疗效的种族差异？该研究亚裔亚组生存期的95%可信区间较宽，除受制于样本量外，是否还有其他的个体化因素增加了疗效的变异？最新数据未显示EGFR扩增和 KRAS突变对西妥昔单抗的疗效产生影响，但是否还有别的标志物状态对疗效有预测价值？EGFR突变预测作用的发现使EGFR-TKI的疗效发生了质的飞跃，我们同样期待抗EGFR单抗研究取得类似突破。
论坛报：在今年的口头报告中，个体化治疗也有相当大的比重，此外，数项研究尝试使用新药或针对新靶点改善疗效，这些探索对肺癌治疗带来的意义如何？
陆舜教授：在个体化治疗方面，亚洲学者的IPASS研究显示EGFR突变与PFS改善和肿瘤缓解显著相关，结果支持EGFR-TKI（吉非替尼和厄洛替尼）一线治疗EGFR突变患者，这将改变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗格局，具有深远的意义。而培美曲塞维持治疗的亚组分析再次证实，该药物可使腺癌患者获益，但未能改善鳞癌患者生存。由此可见，未来的NSCLC治疗必将在分子标志物和病理学基础上形成新的个体化治疗规范。
此外，分别使用多靶点靶向药物和组蛋白去乙酰酶（HDAC）抑制剂联合化疗的两项研究改善了PFS，其OS获益和患者选择尚待探索。在NVALT-4研究中，化疗联合Cox-2抑制剂后仅提高了缓解率，而PFS和OS均无改善，且并未改善疾病控制，意义较为有限。
论坛报：ZODIAC研究尝试应用多靶点靶向药物治疗晚期肺癌，这类药物的前景如何？
吴一龙教授：从理论上说，多靶点药物可能更全面地阻断肿瘤的信号传导通路，可能是未来的发展方向之一，但也可能存在药物对各靶点抑制不足的问题，例如 ZODIAC中应用的多靶点药物在常规剂量下对EGFR的抑制强度低于EGFR-TKI。另一方面，肿瘤细胞信号传导通路的激活可能有先后之分，在一个通路激活前即对其进行抑制的效果尚待观察。多靶点药物的突破还有赖于对肿瘤生物学本质的深入研究。