乳腺癌骨转移规范治疗

乳腺癌骨转移综合治疗的主要目标是：

（1）缓解疼痛，恢复功能，改善生活质量；
（2）预防或延缓骨相关事件的发生。
（3）控制肿瘤进展，延长生存期。
乳腺癌骨转移，作为复发转移乳癌已经是全身性疾病，可以选择的治疗方法包括：
（1）止痛药治疗；
（2）双膦酸盐类药物治疗；广州医学院附属肿瘤医院中西医结合科（中医科）徐立群
（3）放射治疗；
（4）手术治疗；
（5）对症支持与康复治疗；
（6）化疗、内分泌及分子靶向治疗等抗肿瘤治疗。
    缓解肿瘤骨转移病变所导致的症状和并发症，改善生活质量，及控制肿瘤病情进展，常常需要接受多种方法综合治疗。
1．对症支持治疗
    遵循晚期恶性肿瘤姑息治疗的基本原则，针对骨转移及其并发症等病情给予对症处理及最佳支持治疗。积极缓解肿瘤及骨转移所致躯体症状，提供心理及精神支持治疗，改善患者的功能状态和生活质量。预防和治疗骨转移患者因活动受限而长期卧床或活动减少所引起的各种病变或伴随症状，提高个体活动能力，帮助患者恢复骨骼自主活动功能及生活自理能力。指导恶性肿瘤骨转移患者在日常活动中如何注意避免对骨骼影响较大的动作和活动，以减低发生病理性骨折的风险。例如，活动时避免突然扭转脊柱或肢体，避免负重及提重物，预防跌倒（包括必要的装置配备和改装、浴室安全性等）。对于床上翻身、身体转移和站立行走等日常生活活动能力部分受限的患者，需要医疗陪护人员辅助完成，必要时配置支具及矫形支具等康复器具，帮助患者适当增加活动能力。对于卧床不起的患者，可酌情进行适当的床上活动。
2．双膦酸盐药物治疗
    双膦酸盐是内生性焦磷酸盐的同分子异构体。双膦酸盐通过抑制破骨细胞介导的骨吸收作用，减轻骨疼痛，降低发生骨相关事件的风险。荟萃分析结果显示：双膦酸盐可降低骨转移患者的骨相关事件发生风险。双膦酸盐降低骨转移患者的椎体骨折、非椎体骨折、复合型骨折、高钙血症等风险有显著性意义。双膦酸盐改善骨骼健康状况及降低骨相关事件风险的疗效可靠，长期用药安全性好，而且适于与化疗、放疗、手术、内分泌治疗等常规抗癌治疗联合应用，也可与阿片类止痛药联合用药。因此，双膦酸盐虽然不能取代常规抗肿瘤治疗及止痛治疗，但可作为恶性肿瘤骨转移综合治疗的基础用药。
    目前临床常用的双膦酸盐类药物活性差异很大，但是临床疗效相似。建议根据患者的具体情况，如肾功能、胃肠功能、给药途径及患者意愿决定药物的选择及给途径。常用于骨转移治疗的双膦酸盐药物的用量与用法如下：
●氯膦酸1600 mg/d，口服；或氯膦酸盐注射液 300mg/d，iv，＞2小时，连续5天，之后改为口服制剂；
●帕米膦酸90 mg，iv >2h 每3?4周重复；
●唑来膦酸4 mg，iv > 15min，每3?4周重复；。
●伊班膦酸 6mg iv，每3?4周重复。
    一旦确诊恶性肿瘤骨转移，即建议开始双膦酸盐治疗。对于仅放射性核素骨显像阳性疑似骨转移的患者，不推荐常规给予双膦酸盐治疗。关于骨转移患者接受双膦酸盐治疗的持续用药时间问题，大多数临床研究的双膦酸盐治疗时间都在6个月以上，但缺乏用药2年以上的安全性资料。有报道氯膦酸连续4年的临床应用报告。建议情况允许时，双膦酸盐用药时间6个月以上。停药指证：出现不可耐受的药物相关不良反应。
    双膦酸盐的主要不良反应为流感样症状（如发热、疲乏、寒战、骨关节痛和肌痛）；胃肠道反应（如恶心、消化不良、腹痛和食管疾病）；无明显临床症状的低磷血症等。肾功能不良是少见的严重不良反应。建议在双膦酸盐治疗前评估肾功能，对长期接受双膦酸盐治疗患者定期检查肾功能。下颌骨坏死是罕见的严重不良反应。下颌骨坏死的发病机制不明。报告发生该不良反应的病例大多为长期接受高活性双膦酸盐治疗，近期接受过拔牙及口腔外科手术治疗的患者。建议双膦酸盐治疗前，常规口腔检查及预先处理口腔疾病；双膦酸盐治疗期，保持口腔清洁及慎行口腔外科治疗。
3．止痛药物治疗
    骨疼痛是骨转移患者的主要症状。持续有效地缓解骨疼痛是恶性肿瘤骨转移治疗的主要策略。缓解骨疼痛的止痛治疗方法包括：止痛药、放射治疗、双膦酸盐、抗癌治疗等。尽管缓解骨疼痛的治疗方法多种多样，但是止痛药治疗在骨疼痛治疗中，具有不可取代的作用。止痛药治疗是骨转移疼痛治疗的关键及基础性治疗用药。
    骨转移疼痛的止痛药治疗应遵循WHO癌症疼痛治疗基本原则，针对病人的疼痛程度选择不同“阶梯”的镇痛药物。WHO的癌症三阶梯止痛治疗的五项基本原则：口服及无创途径给药；按阶梯给药；按时给药；个体化给药；注意具体细节。常用止痛药物包括非甾体类抗炎镇痛药、阿片类止痛药及辅助用药三大类。非甾体类抗炎镇痛药及阿片类止痛用是缓解骨转移疼痛的主要药物。辅助用药包括：抗抑郁药、抗惊厥药、NMDA受体拮抗剂、糖皮质激素类、α2肾上腺素能受体激动药等药物。辅助用药适于与非甾体类抗炎镇痛药或/和阿片类止痛药联合应用，用于进一步增强缓解神经病理性疼痛等特殊类型的疼痛。
    轻度疼痛：选择非甾体类抗炎药，或选择含有阿片镇痛药非甾体类抗炎镇痛药复方制剂。酌情联合应用辅助药物。
    中度疼痛：选择阿片类镇痛药，如可待因，双氢可待因，同时给予非甾体类抗炎镇痛药，或阿片及非甾体类抗炎镇痛药复方制剂。当非甾体类抗炎镇痛药用药剂量超过或接近限制剂量时，建议只增加阿片类镇痛药的用药剂量。酌情联合应用辅助药物。
    重度疼痛：选择强阿片类镇痛药，如吗啡即释片、吗啡缓释片或羟可酮缓释片，芬太尼透皮贴剂。同时给予非甾体类抗炎镇痛药，或阿片及非甾体类抗炎镇痛药复方制剂。根据病情将阿片类止痛药剂量调整至最佳止痛的安全用药剂量。酌情联合应用辅助药物。
有关疼痛治疗的详细内容，请参考WHO癌症三阶梯镇痛指导原则。
4．放射治疗
    放射治疗是骨转移姑息治疗的有效治疗方法。放射治疗的主要作用：缓解骨疼痛；减少病理性骨折的危险；减轻照射区病灶进展。放射治疗缓解骨痛的有效率为59%~88%。值得注意的是，放疗缓解骨痛需要一定的时间才能显效，因此对于放疗显效前（约 3 个月内）的患者，及放疗不能完全控制疼痛的患者，仍然需根据患者的疼痛程度使用止痛药。放射治疗方法包括：体外照射；放射性核素治疗。
体外照射
    针对骨转移局部病灶的体外照射是骨转移姑息性放疗的首选放疗方法。体外照射的主要适应证：有骨疼痛等症状的骨转移灶，用于缓解疼痛及恢复功能；选择性用于负重部位骨转移的预防性放疗，如脊柱或股骨转移。
骨转移姑息性放射治疗的体外照射常用剂量及分割方法有三种方案：
●300cGy/次，共10次；
●400cGy/次，共5次；
●800cGy/次，单次照射。
    多因素分析总结3231例随机对照的临床研究，表明三种照射方法缓解骨疼痛的疗效及耐受性无显著差异。虽然这三种方案已成为骨转移的姑息性放射治疗的常规选择方案，但对其最佳剂量和最佳分割方案，仍存在争议。放疗剂量、分割方式、治疗时间等放疗方案的选择，建议根据患者实际病情综合考虑，选择最佳的放射治疗方案。对于预期生存时间短的骨转移患者，应该争取在短时间内获得有效的治疗。
放射性核素治疗
    用于恶性肿瘤骨转移放射性核素全身体内照射的放射性核素有⁸⁹锶(⁸⁹Sr)、¹³¹碘(¹³¹I)、¹⁵³钐(¹⁵³Sa)、³²磷（³²P）、¹⁶⁶钬-DOTMP(¹⁶⁶Ho-DOTMP)、¹⁸⁶铼-HEDP(¹⁸⁶Re-HEDP)、¹⁸⁵铑（¹⁸⁵Rh）]。在这些放射性核素中，⁸⁹锶是目前临床上用于骨转移内照射治疗最常用的放射性核素。全身放射性核素治疗骨转移的止痛作用、显效时间及止痛作用持续时间等疗效与体外照射疗效相似。Matastron研究组对骨转移患者接受不同方式放射治疗的疗效相比较。结果显示，不同方式放疗组之间的生存率、总体疗效、疼痛缓解率等均无显著差异，但放射性核素⁸⁹Sr治疗组患者较少出现新的骨转移疼痛病变。全身性放射性核素治疗的骨髓抑制发生率相对较高，而且恢复较慢（约12周）。曾接受过大剂量化疗的患者容易发生严重的骨髓抑制。此外，约10%的患者在接受放射性核素治疗骨转移治疗的初期，出现短暂疼痛加重现象。放射性核素治疗禁忌用于硬脑脊膜外的病变、骨髓抑制的骨转移患者；慎用于脊柱明显破坏或有明显的病理性骨折风险的患者。因此，放射性核素治疗可作为选择性用于伴有严重骨疼痛、预期耐受性好的全身广泛性骨转移患者的备选放疗方案。
5．外科治疗
    在病理骨折前进行外科治疗，最能极大提高生存质量，使病人免受骨折之苦。预防性内固定的治疗比较骨折的治疗要简单、安全的多。
骨转移癌外科治疗原则：
1)预计病人可存活三个月以上。
2)全身状况好，能够耐受手术创伤及麻醉。
3)预计外科治疗后较术前更好的生活质量，能够立即活动，要有助于进一步治疗和护理。
4)预计原发肿瘤治疗后有较长的无瘤期。
5)经全身治疗后，溶骨病灶趋于局限、骨密度增高。
6)孤立的骨转移病灶。
7)病理骨折风险高者。
何时考虑外科治疗：
1)有癌症病史，影像学及组织学检查为单发骨转移病人。
2)负重骨出现平片可见的骨破坏。
3)保守治疗后，骨破坏仍继续加重病人。
4)保守治疗后，疼痛仍继续加重病人。
5)保守治疗后，运动系统功能仍不能恢复病人。
6)已经出现病理骨折病人。
7)有神经压迫症状病人。
8)脊柱溶骨性破坏，出现截瘫危险性大病人。
9)放、化疗治疗不敏感骨转移灶，如肾癌骨转移等。
手术适应证

负重长管状骨内固定的适应证
即将发生骨折
1)已发生骨折
2)病变直径 > 2.5 cm
3)病变 > 50% 皮质
4)完全溶骨
5)负重下疼痛
6)放疗后疼痛
脊柱转移癌
1)神经功能受损
2)脊柱不稳定
3)即将发生骨折
4)疼痛

骨盆转移癌
1)髋臼即将或已发生病理骨折
2)顽固性疼痛
3)对侧即将发生骨折而需外科治疗
禁忌症
对于下列因素应考虑非手术治疗
1)高度恶性侵袭性原发肿瘤。
2)预计原发肿瘤治疗后无瘤生存期很短。
3)经全身治疗后，骨转移灶的溶骨破坏未见好转。
4)全身多发骨破坏。
5)涉及多器官转移。
6)全身一般条件差，有手术禁忌症。
治疗方案：
基本思想：无需期待骨愈合，固定要即刻坚定。
长管状骨转移癌外科治疗关键点
1)内植物坚强、稳定
2)包括所有骨强度降低区
3)尽可能切除肿瘤
4)内植物寿命长于病人寿命
内植物选择
1)内固定 转移病变远离关节面
2)人工关节 转移病变邻近关节

脊柱转移癌外科治疗关键点
1)病变多发生于椎体，应采用前入路。
2)对病变部位尽量切除肿瘤，彻底解除对脊髓的压迫。
3)避免单纯后路椎板减压术，这会加重脊柱的不稳定性。
4)前路重建纠正后突畸形，后路重建维护脊柱稳定性。
5)椎体成形术并不完全适于椎体转移癌的治疗，风险大，效果不确定。

骨盆转移癌外科治疗关键点
1)未累及髋臼的髂骨病变，应用内固定及骨水泥加强应力传导区。
2)累及髋臼的髂骨病变,应行全髋关节置换,并应用内固定及骨水泥加强应力传导区。
3)非应力传导区病变（耻、坐骨），可行单纯切除。
    外科治疗必须与其他治疗相结合，外科治疗本身仍需要进一步建立骨转移癌外科治疗综合评估系统，选择恰当的病人进行恰当的治疗。

6．高钙血症的治疗
    高钙血症是一种可能危及患者生命的严重并发症。按血钙升高的水平可将高钙血症分为轻度、中度和重度三类，轻度高钙血症为血总钙值2.75-<3mmol/L；中度为3-3.5mmol/L；重度为＞3.5mmol/L，当血钙水平≥3.75mmol/L时称为高钙危象。
    通常对于轻度高血钙，一般不采取控制血钙的措施，对有症状、体征的中重度高血钙患者，需立即治疗。双膦酸盐是目前治疗高钙血症有效治疗方法，推荐及时应用双膦酸盐治疗高钙血症。降钙素缓解高钙血症起效较快，但疗效不及双膦酸盐。扩容、促尿钙排泄等其他方法也是缓解高钙血症简易方法，建议根据病情选择综合治疗。