肉毒毒素在脑性瘫痪儿童治疗中的应用进展

    肉毒毒素(botulinum toxin，btx)是由肉毒梭菌产生的一种神经毒素，通过抑制神经递质释放，具有较强的肌肉松弛作用。7型btx中，a型肉毒毒素(botulinum toxin a，btx-a)毒力最强且最稳定，最早被用于实验研究及临床治疗。在儿童脑性瘫痪的康复治疗中，btx-a的临床应用已受到国内外康复医师的广泛重视。本文拟对该方面的应用进展作简要综述。未收录医院儿科王志娇

一、应用原理及治疗原则

    肉毒毒素治疗脑瘫儿童主要是通过局部肌肉注射来降低痉挛肌群的肌张力，改善相应部位关节的活动度，同时结合与治疗目的相关的功能训练，可使大脑功能重组，肌肉运动模式激活并趋向正常，肌群间的协调控制能力得以提高，使运动达到或接近正常的生物力学对线，从而提高站立、步行能力或改善步态，提高坐位能力或改善坐姿，提高上肢运动能力，同时也可缓解疼痛，提高配戴矫形器的耐受性。

    适用于所有痉挛型脑瘫儿童，尤其适用于痉挛程度为中重度且已经运动功能训练改善不明显的患儿，根据异常姿势及痉挛部位不同可以选择相应肌群进行肌肉注射：屈肘畸形注射肱桡肌、肱二头肌、肱肌；前臂旋前畸形注射旋前圆肌、旋前方肌；屈腕畸形注射桡侧腕屈肌、尺侧腕屈肌、指浅屈肌、掌长肌；握拳畸形注射指浅屈肌、指深屈肌；拇指内收畸形注射拇长屈肌、拇短屈肌、拇收肌、第一骨间背侧肌；手固有肌畸形注射骨间肌、蚓状肌；屈髋畸形注射髂腰肌、股直肌、长收肌、短收肌；股内收畸形注射短收肌、大收肌、长收肌；屈膝畸形注射?绳肌、腓肠肌；伸膝畸形注射股直肌、股内侧肌、股外侧肌、股中间肌；足外翻畸形注射腓肠肌、比目鱼肌、腓骨长肌、腓骨短肌；马蹄内翻足注射腓肠肌、比目鱼肌、胫骨前肌、胫骨后肌、趾长屈肌、趾短屈肌。

    股内收肌注射以纠正髋内收步态；髂腰肌注射以提高站立与步行能力；在膝关节屈曲大于20^°或有蹲伏步态时进行?绳肌注射；腓肠肌注射可以减轻尖足倾向，改善步行姿势；重度痉挛型脑瘫同时给予股内收肌和?绳肌注射可以提高坐位能力。纠正拇指内收、握拳及前臂旋前畸形可以改善患儿上肢精细运动能力。

    由于儿童生长发育快、可塑性强的特点，2岁以下脑瘫儿童的异常姿势常可以通过运动疗法等康复治疗得以改善，故肉毒毒素作为一种辅助疗法常应用于2岁以上不能行走或步态姿势明显异常、严重影响正常生活且为动态痉挛的脑瘫儿童，对于已经发生静态挛缩的肌群注射后无明显改善。

    对于有明确的神经肌肉接头病变（如重症肌无力）和外周运动神经疾病（如肌萎缩性侧索硬化）的患儿禁用；对于有哮喘史或过敏体质、严重肝肾功能不全或凝血功能障碍、近期服用氨基糖甙类抗生素或体温大于38^°的患儿慎用。对于有明确的遗传代谢性疾病、已存在固定的关节或肌肉挛缩的患儿注射治疗后效果不佳，不建议使用。

二、剂量问题

    目前国内外常用的美国botox的制剂为冻干粉剂（100u/瓶），稀释浓度通常为20u/ml～100u/ml，较稀释的溶液适用于下肢肌肉，更大的扩散范围可以提高临床疗效；较浓缩的溶液适用于上肢肌肉。btx-a用于脑瘫儿童的剂量一般为：全身最大剂量12u／kg，总量不超过400u。上肢不超过100u；体积较大肌群的最大量为3～6u／kg（体重），体积较小肌群的最大量为1～2u／kg（体重）；每组肌群每次注射的最大量为50u，每点注射的最大量为10u，每点注射的液体容积不超过0.5ml，每点扩散范围约为1～2cm² (注射后24小时对局部拮抗肌或整个肌群进行持续电刺激可以使btx-a充分扩散，扩散范围可达2～4cm² ，刺激频率为40～50hz)。 btx-a局部肌肉注射减轻痉挛的起效时间为12～72h，临床效果至少持续3～6个月，重复注射间隔时间一般要大于3个月。

    btx-a注射治疗儿童脑瘫具有良好的安全性，极少产生严重的毒副作用。局部副作用是btx-a在靶肌肉或临近肌肉过度活化的结果，主要表现为注射部位疼痛、临近肌肉松弛；全身副作用是毒素在远部肌肉或器官的作用，包括流感样综合征（头痛、发热、呕吐、乏力等）、复视、眼睑下垂、吞咽困难和构音障碍。

    国外有报道：18例脑瘫儿童以15u／kg的剂量在超声定位下进行髂腰肌注射，有效改善运动机能，并且没有出现严重不良反应。willis等回顾性调查了华盛顿大学运动障碍中心929名已行btx-a注射治疗的脑瘫儿童（平均年龄8岁），以5u／kg递增，分为5个治疗组，最大剂量组为20～25u／kg。注射后运动障碍均有明显改善，追踪报道其不良反应，评估时间平均大约在注射后6.5周。结果显示：低剂量组5～10u／kg和10～15u／kg不良反应的发生率分别为3.9% 和 7.6%；高剂量组15～20u／kg和20～25u／kg不良反应的发生率分别为3.5% 和 8.6%。显示表明：高剂量btx-a注射治疗儿童脑瘫是安全、有效的，并且具有良好、持久的耐受性。

   yajie wang将150名痉挛型脑瘫儿童（2岁～12岁）随机、平均分成三个观察组，a剂量组（1u／kg）、b剂量组（3u／kg）、c剂量组（5u／kg），总剂量不超过300u。所有患儿在肌电图定位下根据不同剂量组给予痉挛靶肌肉肌内注射，注射后1月用改良 ashworth量表进行康复评定，所得数据用方差分析和χ²检验进行统计学分析。结果显示：btx-a注射治疗后患儿运动功能明显改善，并且c剂量组改善更为显著；在研究中没有出现严重或全身的不良反应，都是温和、短暂、自限性的（最多持续1～2周），并且三个剂量组不良反应的发生率在统计学上没有显著性差异。有报道btx-a注射治疗儿童脑瘫是安全、有效的，且很少产生不良反应。

    不是所有脑瘫儿童在注射btx-a后都具有相同产生不良反应的风险。在需要注射肌肉较少、gmfcs分级为?级和?级且没有严重并发症的儿童中安全性较大；在需要注射肌肉较多、gmfcs分级为?级和?级并伴有假性球麻痹的儿童中注射风险相对较大。

三、疗效问题

    康复评定有助于脑瘫儿童治疗前后的疗效分析，目前常用的有：（1）主动或被动关节活动度；（2）改良 ashworth量表；（3）综合痉挛量表；（4）粗大运动功能量表；（5）粗大运动功能分级系统（gross motor function classification system，gmfcs）；（6）视觉模拟评分法 ；（7）三维步态分析。

    影响肉毒毒素疗效的因素很多，其中病例选择、适宜剂量和定位技术非常关键。病例选择时应首先评估所选患儿在注射治疗后是否会明显改善运动功能、提高生活质量。应用剂量主要取决于患儿体重、肌肉体积、肌肉位置、痉挛程度等。定位技术目前主要采用电刺激、超声定位、肌电图引导等方法。其中电刺激定位能准确找到肌肉的运动点，引导btx-a注射到神经肌肉接头处；超声定位常应用于髂腰；肌电图引导可明显提高脑瘫儿童下肢肌张力障碍的疗效，且可以有效减少副作用发生率。

    el 等为了评估btx-a注射治疗儿童脑瘫的疗效，对14名痉挛型脑瘫儿童（平均年龄5岁）进行前瞻性研究，所有患儿给予腓肠肌注射，其中4名患儿因伴有蹲伏步态而同时给予?绳肌注射，分别在注射后1月、3月、6月进行康复评定（包括被动关节活动度测定，改良ashworth量表，粗大运动功能分级系统和步态分析）。研究结果表明：btx-a注射治疗儿童痉挛型脑瘫可以有效降低痉挛程度，明显改善运动功能。

   由于 btx-a注射治疗起效时间最迟为72h，故一般在注射后第3天开始进行运动功能训练，并坚持治疗3个月；对于已经康复训练3月，异常姿势或运动功能已有明显改善，但家长有更高期望的患儿，可以进行重复注射治疗，但每次注射间隔时间必须大于3个月，由于btx对突触前膜无破坏作用，神经介质传递被阻断后只出现失神经支配的肌肉松弛效应，一般于3～6个月后，通过轴突末梢的芽生作用和突触前膜蛋白的逆转而恢复神经肌肉接头的介质传递作用，肌肉痉挛现象可再次出现。

   hawamdeh 等对60名痉挛型脑瘫儿童作随机对照研究，其中40名患儿序贯接受3次腓肠肌内的btx-a注射（每隔3～4月），另20名患儿作为对照组不接受注射，研究组患儿在末次注射后的第3个月和第18个月进行肌肉紧张度、踝关节背屈度和粗大运动功能的评定，对照组患儿在大致相同的时间（12～15个月，27～30个月）进行相同的康复评定。结果显示：研究组患儿的肌肉紧张度和踝关节背屈度在第3个月和第18个月对比对照组患儿均有明显改善，但粗大运动功能仅仅在第18个月有显著改善，比较研究组患儿的前后两次评定，粗大运动功能和踝关节背屈度均有明显改善，肌肉紧张度开始时降低，后来又升高，但下肢运动功能一直在改善。该研究提示：肌内注射btx-a 作为痉挛型脑瘫儿童的辅助治疗在减低痉挛程度和改善运动机能方面可能有一种持久的临床效应。lowe等研究发现在接受作业疗法的脑瘫儿童中反复多次进行btx-a注射治疗（上肢肌肉）对于改善上肢运动功能仍然是安全、有效的。

    另外注射技术（采取单点注射还是多点注射）、是否使用镇静剂、注射后是否使用神经肌肉电刺激等也有一定影响。有研究表明：选择单点或多点注射主要取决于应用剂量、肌肉体积及注射医生偏好，对于需要注射剂量较大，靶肌肉体积较大的患儿可以采取多点注射；单点注射和多点注射在疗效、不良反应方面没有显著差异，肌电图定位有助于注射点的选择。有研究表明：注射治疗前应用镇静剂对于疗效没有明显提高，但是对于不合作的患儿应用镇静剂可以提高操作的安全性、减少肌肉局部损伤，有利于药物顺利到达理想部位。有研究表明：痉挛型脑瘫儿童注射btx-a后短期内在痉挛的腓肠肌群应用神经肌肉电刺激治疗可以提早改善关节活动度，和维持马蹄足步态的改善；然而，从临床效应和电生理的角度来说，电刺激并不能直接降低肌肉的痉挛程度。

四、耐药问题

   随着btx-a耐受性的发展,注射后无肌肉放松的表现可能发生,但抗体介导的耐药性的发生率是很低的，用最小必需剂量来产生临床显著效果、减少注射治疗次数可以减少抗体的产生。对于反复多次注射btx-a无反应的脑瘫儿童最大的原因可能是持续挛缩的发展,而不是抗体介导的神经毒素的耐药。

   从循证医学的角度来说，目前还缺乏足够的证据来支持或反对使用btx-a治疗儿童脑瘫的上肢或下肢痉挛，要正确回答此问题还需要更深层次、更长时间的研究以提供更多的证据。虽然肉毒毒素在儿童脑瘫中的应用取得了一定的成果，前景广阔、潜力巨大，但在适宜剂量、最佳定位技术、注射时机、注射次数及效果评价等方面还需要更多、更深入的对照研究。