儿童新型隐球菌脑膜炎17例临床分析

王志娇，肖农(重庆儿童医院康复中心,重庆 400014)

提要:目的 探讨儿童新型隐球菌脑膜炎的临床特点、早期诊断和治疗方法。方法 回顾性分析17例经病原学检查确诊的新型隐球菌脑膜炎临床资料。结果 院外误诊15例；两性霉素B联合氟康唑治疗13例，治愈、好转7例，死亡2例。结论 儿童新型隐球菌脑膜炎是以发热和颅内压增高为主要特点，反复进行脑脊液检查有助于早期诊断。两性霉素B联合氟康唑治疗新型隐球菌脑膜炎仍然安全、有效。未收录医院康复科王志娇

关键词: 新型隐球菌；脑膜炎；儿童；诊断；治疗

Clinical analysis of 17 pediatric patients with cryptococcus neoformans meningitis. WANG Zhi-jiao,XIAO Nong(Chongqing Children’s Hospital Affiliated to Chongqing University of Medical Science,Chongqing 400014,China)

Absract : Objective To investigate the clinical characteristics and early diagnosis,and the methods of therapy in children with cryptococcal meningitis.Methods A retrospective analysis was performed on the clinical data of 17 patients with cryptococcal meningitis．Results 15 children with cryptococcal meningitis misdiagnosed were found before into our hospita1. Seven of 13 patients totally recovered with amphotericin B and fluconazole therapy,two of them died.Conclusion The characteristic manifestation of cryptococcal meningitis in children mainly include fever and intracranial hypertension.It is helpful to make an early diagnosis by examination of cerebrospinal fluid performed repeatedly．The analysis indicates that amphotericin B and fluconazole combination therapy remains effective and well tolerated in treatment of Cryptococcus meningitis.

Key words :cryptococcus neoformans；meningitis；children；diagnosis；therapy

新型隐球菌脑膜炎(cryptococcus neoformans meningitis CNM)系新型隐球菌及其变种引起的中枢神经系统真菌感染性疾病，临床表现缺乏特异性，脑脊液变化不典型，常常被误诊而延误治疗。现将我院确诊的17例新型隐球菌脑膜炎患儿临床资料总结如下。

1 临床资料

1.1一般资料 1993年～2007年我院收治的17例经病原学确诊的CNM患儿。入院时年龄2岁～12岁，其中2～6岁8例(47.1%)，～10岁6例(35.3%)，～12岁3例(17.6%)。其中男11例，女6例；男女比例1.8:1。入院前病程为4天～2个月。6例(35.3%)有易感因素或基础疾病，其中结核病3例，重度营养不良1例，乙肝病毒感染1例，甲型副伤寒1例。患儿院外有3例抗生素使用>2周，有3例抗结核治疗>2周，2例(11.8%)有明确鸽粪接触史。

1.2 临床表现

1.2.1 临床分型:本组CNM中脑膜脑炎型13例，脑膜型4例。

1.2.2 临床特征:全组有15例以发热(88.2%)为首发症状，2例以头痛(11.8%)起病。在病程中17例均有发热、头痛、颈强直,其中伴呕吐14例(82.4%)；意识障碍8例(47.1%)(嗜睡5例、昏迷3例)，抽搐5例(29.4%)(惊厥持续状态1例)；视力障碍3例(17.6%)(失明,复视和视力下降各1例)，视乳头水肿3例(17.6%)；排尿困难l例(5.9%)；偏瘫4例(23.5%)，面瘫2例(11.8%)；脑疝2例(11.8%)。

1.2.3 脑脊液检查：17例患儿脑脊液压力和蛋白均有增高，常规检查白细胞数增多15例(88.2%)，生化检查糖及氯化物含量降低16例(94.1%)。入院后首次脑脊液墨汁染色找到新型隐球菌8例(47.1%)，6例(35.3%)在第2次脑脊液检查找到，1例(5.9%)在第4次脑脊液检查中才找到。

1.2.4 脑电图检查：7例脑电图检查中2例表现为全脑弥漫性ε、θ活动；1例表现为全脑α节律慢化伴ε、θ活动增多，以额颞区为显著；1例弥漫性θ活动为主，ε活动以头后部明显；1例表现为θ活动增多伴α节律慢化；2例正常。

1.2.5 影像学检查：14例头颅CT中7例显示脑室扩大，有5例显示脑积水（其中交通性脑积水3例）；2例显示脑萎缩征象；3例显示脑实质脑膜感染性病变；2例无异常发现。

2 结 果

17例中有15例误诊(88.2%)。误诊为结核性脑膜炎10例(58.9%)，误诊为病毒性脑膜炎2例(11.8%)，误诊为化脓性脑膜炎、颅内肿瘤和胃炎各1例(5.9%)。17例中，氟康唑治疗2例(1例好转,1例放弃)；氟康唑联合两性霉素B静脉治疗13例(2例治愈,5例好转,4例放弃,2例死于脑疝)，其中2例同时进行两性霉素B鞘内注射(2例均好转), 其中2例因颅内压持续增高(交通性脑积水)接受手术治疗--侧脑室引流(1例好转,1例放弃)，l例因患儿不能耐受两性霉素B的毒副作用(高热、寒战)而停用，改用两性霉素B脂质体和氟康唑联合治疗(治愈)。2例确诊后回当地医院治疗。

3 讨 论

    新型隐球菌有粘液样和光滑2种克隆株，粘液样克隆株荚膜厚，能抵抗宿主的吞噬作用，而光滑株荚膜薄，易透过血脑屏障^[1]，2种克隆株间能进行可逆的基因表型转换^I2]。新型隐球菌是通过荚膜结构变换破坏外周微血管构造，后被软脑膜毛细血管内皮细胞吞噬进入脑内^[3]；也有学者认为是通过粘附于脑微血管内皮细胞及跨细胞转运来透过血脑屏障的^[4]。

3.1 临床特点

本组CNM患儿首发症状大多(88.2%)为发热，病程中可伴头痛、呕吐，呈进行性加重，颅内高压症状显著，易发生脑疝，早期出现视乳头水肿，可伴有肢体瘫痪、口角歪斜、听力下降、复视等脑实质及颅神经损害表现。CNM发病年龄有小龄化趋势(6岁以下占47.1%)，可能与目前滥用抗生素及幼龄儿自身免疫功能低下有关,病前多有易感因素或基础疾病^[5]。脑脊液检查蛋白增高,且多伴糖和氯化物含量降低,易与结核性脑膜炎相混淆。

3.2 早期诊断

由于CNM多为隐匿起病，慢性病程，临床表现缺乏特异性，脑脊液变化不典型，脑电图及影像学也无特异性表现，加之儿童发病率低，儿科医生未加以注意，导致CNM的误诊率极高。我院17例中有15例误诊，其中10例误诊为结核性脑膜炎。CNM的确诊主要是通过脑脊液墨汁染色涂片镜检发现新型隐球菌，但在临床中首次检出病原菌阳性率不高，反复送检脑脊液作墨汁染色检查非常重要，同时作真菌培养。鸽粪是人类隐球菌感染的主要传染源^[6]，应详细询问是否有鸽子等家禽接触史。

3.3 治疗方法

3.3.1 抗真菌药物主要有两性霉素B(amphotericin B AMB)、5-氟胞嘧啶(5-flucytosine 5-FC)、氟康唑(fluconazole FCZ)等。国外临床试验比较了用AMB、AMB+5-FC、AMB+FCZ和AMB+FCZ+5-FC对CNM的治疗效果，发现AMB+5-FC组的脑脊液的隐球菌呈指数减少，且下降较其他3组明显，说明该联合用药方式是最快的抗真菌组合^[7]。也有实验表明AMB+FCZ联合抗真菌效果最好，在此基础上加用5-FC并不能提高抗真菌力度，且FCZ较5-FC安全性高^[8]。我院无5-FC，13例患儿使用AMB+FCZ，治愈、好转7例，表明该组合仍然安全、有效。AMB毒副作用大(高热、寒战、低血钾、静脉炎、肝肾功损害等)，许多患儿不能耐受。两性霉素B脂质体毒副作用小，已应用于临床，但因其价格昂贵(约为传统的两性霉素B的2O倍)，而限制了其临床使用。此外，处于I期临床安全性评价阶段的针对隐球菌荚膜多糖的单克隆抗体18B7(Mbl8B7)有望改善CNM患者的预后^[9]。

3.3.2 鞘内注射 AMB对血脑屏障的通透能力差，AMB静脉用药常难以达到有效的抗真菌浓度。国内多主张先用注射用水稀释AMB至lmg／ml，取0.1mg～1.0mg与地塞米松1mg～2mg及自体脑脊液混匀，缓慢鞘内注射，隔日一次或每周两次，AMB从小剂量(0.05mg～0.1mg)逐渐加量，单次剂量≤1.0mg，总剂量要达到20mg。我院2例患儿按此剂量行鞘内注射(1例10次,1例30次),均有效降低颅内高压,缓解头痛、呕吐、意识障碍等症状,同时减少AMB静脉用药量，相应减少AMB对全身其他脏器的毒副作用，提高患儿的耐受性。但其有放射性疼痛、下肢无力、短暂性截瘫、排尿困难、尿潴留等不良反应。

3.3.3 侧脑室引流：颅内高压是新型隐球菌脑膜炎患儿死亡(我院2例死于脑疝)和治疗效果差的主要原因，迅速降低颅内高压，减轻脑水肿可以为进一步抗真菌治疗赢得时间。我院有2例患儿持续颅内高压(1例持续300mmH₂O，1例达500mmH₂O)，头颅CT均显示交通性脑积水，行侧脑室引流术后颅内高压有明显降低。对恶性颅内高压患儿采用侧脑室穿刺引流，可立即减轻脑疝的威胁，监测颅内压的变化，同时可行早期侧脑室用药。另外国外有报道,对于反复腰椎穿刺颅内压持续增高的患者行脑室腹膜分流术(ventriculoperitoneal shunt)也同样可行^[10]。

参 考 文 献：

[1]Jain N,Li Li,McFadden D C,et al.Phenotypic switching in a cryptococcus neoformans variety gattii strain is associated with changes in virulence and promotes dissemination to the central nervous system[J].Infection And Immunity,2006,74(2):896?903．

[2]Guerrero A,Jain N,Goldman D L,et al.Phenotypic switching in cryptococcus neoformans[J].Microbiology,2006,152(1):3?9.

[3]Caroline Charlier,Fabrice Chretien,Marielle Baudrimont, et al.Capsule structure changes associated with cryptococcus neoformans crossing of the blood-brain barrier[J]. American Journal of Pathology, 2005,2:166.

[4]Chang Y C,Monique F Stins,Michael J McCaffery, et al.Cryptococcal yeast cells invade the central nervous system via transcellular penetration of the blood-brain barrier[J].Infection and Immunity,2004,72(9):4985?4995．

[5]Akcaglar S,Sevgican E,Akalin H, et al.Two cases of cryptococcal meningitis in immunocompromised patients not infected with HIV[J]. Mycoses,2007, 50: 235?238.

[6]Lagrou K,Van Eldere J,Keuleers S, et al.Zoonotic transmission of cryptococcus neoformans from a magpie to an immunocompetent patient[J]. Journal of Internal Medicine, 2005, 257: 385?388.

[7]Brouwer A E,Adul Rajanuwong,Wirongrong Chierakul, et al.Combination antifungal therapies for HIV-associated cryptococcal meningitis: a randomised trial [J].Lancet,2004,363:1764?1767．

[8]Larsen R A,Madeline Bauer,Thomas A M, et al.Amphotericin B and fluconazole, a potent combination therapy for cryptococcal meningitis[J].Antimicrobial Agents And Chemotherapy,2004,48(3):985?991．

[9]Larsen R A,Pappas P G,John Perfect,et al.Phase I evaluation of the safety and pharmacokinetics of murine-derived anticryptococcal antibody 18B7 in subjects with treated cryptococcal meningitis[J]. Antimicrobial Agents And Chemotherapy,2005,49(3):952?958．

[10]Sasisopin Kiertiburanakul,Sirirat Wirojtananugoon,Roongnapa Pracharktam,et al.Cryptococcosis in human immunodeficiency virus-negative patients[J]. International Journal of Infectious Diseases,2006,10:72?78.