超声引导下肉毒毒素治疗脑性瘫痪儿童上肢痉挛的疗效观察

       目前国内BTX-A注射治疗主要应用于成人脑卒中后肌肉痉挛，在痉挛型脑性瘫痪儿童中的临床应用才刚刚起步。国外有报道关于保妥适应用于脑性瘫痪儿童的临床研究，但是大多局限于注射下肢痉挛肌群，对于上肢肌群较少提及。上肢肌群体积较小，层次复杂，涉及很多重要的血管、神经，定位较为困难。定位技术是决定治疗效果和安全性的关键因素，目前国内外多采用电刺激和肌电图引导，虽然可以准确定位，但是不能有效避开血管、神经，同时由于一次性肌电针头价格昂贵，限制了上肢肌肉痉挛的注射治疗。超声定位可以有效避开血管、神经，减少出血，适用于上肢及深部痉挛肌肉的注射定位，该技术国内外鲜有报道。未收录医院康复科王志娇

       本临床研究旨在观察BTX-A在超声引导下注射治疗脑性瘫痪儿童上肢肌肉痉挛的临床疗效。

1资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 纳入标准

(1)符合脑性瘫痪诊断标准；(2)单侧上肢肌张力增高（每组肌群改良Ashworth量表分级≥2级)；(3)年龄2～8岁，能理解简单指令；(4)认知水平较好(Gesell发育量表评定IQ＞70分)；(5)未经过BTX-A治疗及外科手术。

1.1.2 排除标准

(1)过敏体质、严重肝肾功能不全或凝血功能障碍；(2)近期服用氨基糖甙类抗生素或体温超过38℃；(3)存在神经肌肉接头病变，如重症肌无力；(4)存在外周运动神经疾病，如肌萎缩性侧索硬化；(5)存在遗传代谢性疾病，或已存在固定的关节、肌肉挛缩。

1.2 临床资料

选择我院康复中心2009年7月至2010年7月收治的符合纳入标准的脑性瘫痪儿童20例，所有患儿均存在明显单侧上肢肌肉痉挛（屈肘畸形、屈腕畸形、前臂旋前畸形）。根据随机数字表随机分组为超声引导下BTX-A注射组（注射组）和单纯康复治疗组（对照组）各10例。注射组注射BTX-A次日开始进行康复训练；对照组仅采用康复训练，不使用BTX-A注射治疗。两组在治疗前均获得家长同意并签署知情同意书（经伦理委员会备案并已获批准）。

两组年龄、性别、病程、病因及改良Ashworth量表分级评定经统计学检验，差异均无统计学意义（P>0.05），说明两组间具有齐同可比性。见表7、表8。

 

表7  两组临床资料比较

Table 7  comparison of clinical data between the two groups

组别	例 数	年龄（月）	性别（男/女，例）	病程（月）
注射组	10	46.10±13.34	5/5	46.10±13.34
对照组	10	47.20±12.76	6/4	47.20±12.76

注：两组年龄比较，P>0.05；两组性别比较，P>0.05；两组病程比较，P>0.05。

表8 两组病因及改良Ashworth量表分级比较（例）

Table 8  comparison of pathogenesis and Modified Ashworth Scale between the two groups

组别	病因			改良Ashworth量表分级
	脑缺血缺氧	核黄疸	原因不明	2级	3级	4级
注射组	8	1	1	1	8	1
对照组	7	2	1	1	8	1

注：两组病因比较，P>0.05；两组改良Ashworth量表分级比较，P>0.05。

 

1.3 药物与仪器用品

采用美国Allergan公司生产的BTX-A粉针剂，商品名“保妥适”（国药准字S20030099），每安培含100U。保存条件为2℃～8℃冷藏，由于本品会由于气泡或类似力量的震动而变性，应轻轻向瓶内推注稀释液。如果瓶中无真空负压抽吸稀释液，应弃用该瓶药物。用0.9%氯化钠注射液稀释，稀释浓度为50U/ml～100U/ml，药品配制后4h内用完。

超声定位需要和超声科医生协同完成，定位仪器选用德国产Acuson Sequoia 512型彩色多普勒超声仪。

操作用品包括：

一次性2ml无菌注射器	上海双鸽实业有限公司
一次性5ml牙科针头	上海双鸽实业有限公司
0.9%氯化钠注射液	上海百特医疗用品有限公司
5%聚维酮碘溶液	广东庆发药业有限公司
10%水合氯醛溶液	重庆儿童医院提供
盐酸肾上腺素注射液	上海禾丰制药有限公司
龙胆紫记号笔	中国葛兰素公司提供
一次性橡胶检查手套	江西丹美实业有限公司
医用棉签	南昌祥翊医疗器械有限公司

一次性2ml无菌注射器用于配置药物，一次性5ml牙科针头用于注射药品，0.9%氯化钠注射液用于稀释药品，5%聚维酮碘溶液用于消毒皮肤，10%水合氯醛溶液用于操作前镇静，盐酸肾上腺素注射液用于急救；另需龙胆紫记号笔、一次性橡胶检查手套、医用棉签等。

1.4 定位方法

上肢痉挛畸形选择注射的靶肌肉主要有肱二头肌、肱肌、肱桡肌、旋前圆肌、旋前方肌、指浅屈肌、指深屈肌、尺侧腕屈肌、桡侧腕屈肌、掌长肌。

在我院超声科进行超声引导下定位，操作步骤如下：(1)患儿经镇静后取仰卧位，助手对患儿上肢痉挛肌肉进行反向牵拉，超声科医生根据断层解剖学使用超声探头找寻靶肌肉，并在靶肌肉的肌腹正中心用龙胆紫记号笔标记；(2)常规5%聚维酮碘消毒皮肤，超声探头使用保鲜膜包裹后用5%聚维酮碘消毒，并将5%聚维酮碘作为耦合剂使用；(3)取已配制好的BTX-A从标记处进针，超声探头从旁侧引导进针深度，避开血管，根据影像数据推注预算剂量；(4)每组肌群以标记点为第1注射点，向肌肉两端每间隔1～2 cm在彩超引导下进行下一点注射，方法同上，一般注射2～4点。

1.5 注射方法

根据患儿需要注射的痉挛肌肉体积和痉挛程度计算每组肌群的注射剂量和注射点数。全身注射剂量在12～25U/千克之间，单侧上肢总量不超过200U。体积较大且痉挛程度较重肌群的注射剂量在3～6U/千克之间，体积较小且痉挛程度较轻肌群的注射剂量在1～2U/千克之间。每组肌群注射的最大量为100U，单点注射的最大量为50U，每点注射的液体容积不超过0.5ml。

注射时回抽针管以避免药物注入血管内，注射后压迫止血，注射后3h内严密观察生命体征，注射后24h内禁止擦洗注射部位。注射中密切观察患儿的面色和呼吸，备好肾上腺素和心肺复苏皮囊，以备偶发过敏反应时急救用。

1.6 训练方法

注射组在注射治疗24h后进行康复训练。 (1)关节活动度训练：使用持续性被动运动，速度由慢到快，循序渐进增加角度，以患儿能够接受为宜，充分牵拉肌腱，使肌肉放松，每次30min，每天2次；(2)渐进抗阻肌力训练：在当前的训练量上按一定比例增加肌力的训练量，直到肌力又达到一个新的平衡，从而提高患儿的肌力，每次20min，每天2次；(3)运动疗法：采用上田法中的上肢法，抑制异常反射，促进平衡反射建立，降低上肢肌张力，每次30min，每天2次；(4)作业疗法：采用针对上肢及手部精细运动功能的训练，包括日常生活活动训练，如刨木训练肘部伸屈运动、拧螺帽训练前臂旋前旋后运动、捡珠子训练手指关节功能等，每次20min，每天2次。另外，具体训练内容和时间应参考患儿的年龄和体质而定。对照组患儿的康复训练时间和方法同注射组。

1.7 评定方法

对所有患儿治疗前及治疗后第1周、2周、4周、8周、12周分别采用改良Ashworth量表（MAS）评价上肢肌肉痉挛程度，Fugl-Meyer评估量表（FMA）评价患儿上肢运动功能。MAS分级为0、1级、1⁺级、2级、3级和4级，为了统计方便，分别量化为0、1分、1.5分、2分、3分和4分。FMA总分100分，分上肢运动功能和下肢运动功能两个部分，其中上肢运动功能部分有33项。不能完成记0分，部分完成记1分，全部完成记2分，上肢部分满分为66分。

1.8 统计学分析

采用sas8.0版统计软件进行统计分析。计量资料用（`x±s）表示，采用t检验；计数资料采用 检验；等级资料采用Friedman秩和检验。组内比较采用重复测量方差分析，组间多重比较采用HSD法（比较各组均值差异是否具有显著性）。 P<0.05表示差异有统计学意义；P<0.01表示差异有显著统计学意义。

 

2结果

2.1治疗前、后上肢肌肉痉挛程度的变化

两组治疗前MAS量化评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。注射组治疗后MAS量化评分与治疗前比较，差异有显著统计学意义（P<0.01），可见注射治疗后上肢肌肉痉挛程度均有所降低。对照组治疗2周后MAS量化评分与治疗前比较，差异有显著统计学意义（P<0.01）。注射组治疗后MAS量化评分与对照组同时间点比较，差异均有显著统计学意义（P<0.01）；痉挛程度在治疗后第2周改善最明显，其 MAS量化评分与对照组同时间点比较，差异有显著统计学意义（P<0.001）。对照组与注射组相比，痉挛程度随时间变化趋势不同，治疗后各观察时间点MAS量化评分缓慢下降。见表9。

表9  两组治疗前、后MAS量化评分

Table 9  Modified Ashworth Scale scores before and after treatment in the two groups

组别	治疗前	治疗后
		第1周	第2周	第4周	第8周	第12周
注射组	3.00±0.47	2.35±0.34ab	1.05±0.15ac	1.95±0.27ab	1.60±0.32ab	1.45±0.28ab
对照组	3.00±0.47	2.85±0.58	2.50±0.58a	2.40±0.61a	2.20±0.48a	2.05±0.49a

注：与治疗前组内比较，^aP<0.01；与对照组同时间点比较，^bP<0.01, ^cP<0.001。

2.2治疗前、后上肢运动功能的变化

两组治疗前FMA评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。注射组治疗后FMA评分与治疗前比较，差异有显著统计学意义（P<0.01）。对照组治疗2周后FMA评分与治疗前比较，差异有显著统计学意义（P<0.01）。注射组治疗后FMA评分与对照组同时间点比较，差异均有显著统计学意义（P<0.01）。见表10。

表10  两组治疗前、后FMA评分

Table 10  Fugl-Meyer assessment scale scores before and after treatment in the two groups

组别	治疗前	治疗后
		第1周	第2周	第4周	第8周	第12周
注射组	9.20±3.15	18.00±5.48bc	26.50±7.73bc	38.60±6.68bc	46.40±3.95bc	58.30±4.29bc
对照组	10.20±3.05	14.20±2.74a	19.40±5.56b	24.20±8.88b	28.90±10.12b	33.70±8.38b

注：与治疗前组内比较，^aP<0.05, ^bP<0.01；与对照组同时间点比较， ^cP<0.01。

3讨论

3.1 BTX-A注射治疗在上肢痉挛肌肉中的应用

随着康复医学的发展，除了对脑性瘫痪儿童粗大运动功能的关注以外，精细运动功能也逐步受到康复医师的关注，同时家长也期望患儿能够生活自理、减轻家庭负担，而精细运动功能又主要体现在上肢和手的功能上。上肢的肌群体积相对较小，对BTX注射治疗的反应敏感性较高。

本研究结果显示：注射组治疗后MAS量化评分与治疗前比较，差异有显著统计学意义（P<0.01）；对照组治疗2周后MAS量化评分与治疗前比较，差异有显著统计学意义（P<0.01）；注射组治疗后MAS量化评分与对照组同时间点比较，差异均有显著统计学意义（P<0.01）。在缓解肌肉痉挛方面，注射组与对照组比较，能够更快地降低肌肉痉挛程度。肌肉痉挛的快速缓解考虑与BTX-A对神经肌肉接头乙酰胆碱的阻滞有关，后续的康复训练可以使化学性去神经支配的肌肉拉长程度最大化，以便延长BTX-A的作用时间。值得注意的是，注射组患儿在注射治疗后第2周痉挛程度改善最显著，考虑与BTX-A的起效高峰时间有关。少数患儿可能会在这个时点出现一过性肌无力表现，经过短期有效的肌力训练，这种现象一般可以很快缓解。临床工作中要多与患儿家长交流沟通，减少家长对这种现象的不安情绪。

在上肢运动功能评价方面，注射组治疗后FMA评分与治疗前比较，差异有显著统计学意义（P<0.01）；与对照组同时间点比较，差异均有显著统计学意义（P<0.01）。结果表明：注射组治疗效果明显优于对照组，可以更好地改善患儿上肢运动功能。以上研究结果说明：BTX-A注射治疗后结合康复训练与单纯康复训练相比较，可以快速、有效地提高上肢运动功能，改善异常姿势。

注射治疗前要综合评估患儿靶肌肉及对应拮抗肌的肌力，拮抗肌肌力也较好者注射治疗后临床效果较好。如果注射治疗前上肢和手的自主运动控制能力较差，在注射后可能会表现出无力，导致在上肢的运动功能方面没有太大改善。因此就要求操作医生严格控制注射治疗适应证，认真根据患儿具体情况，结合家长对注射治疗后的功能要求，合理选择需要注射的痉挛肌肉，仔细计算注射剂量和选择注射范围。由于导致畸形的痉挛肌群有多组，注射前要认真区分哪些肌肉占主导作用。导致屈肘畸形的痉挛肌肉主要有肱二头肌、肱肌、肱桡肌。前臂旋前畸形是由于旋前圆肌和旋前方肌痉挛。屈腕畸形和指关节屈曲常同时存在，主要是由于指浅屈肌、指深屈肌、尺侧腕屈肌、桡侧腕屈肌和掌长肌痉挛引起。拇内收肌痉挛常导致拇指内收畸形，如果合并拇长屈肌痉挛，则可能出现拇指置于掌心的异常姿势，这种异常姿势严重影响患儿掌心的卫生护理，需要及早处理。BTX-A选择注射以上所述的痉挛肌群可以有效缓解屈肘畸形、屈腕畸形、前臂旋前畸形和拇指内收畸形。Lowe、Autti-Ramo等均报道了脑性瘫痪儿童应用BTX-A注射治疗上肢肌肉痉挛，结果显示：BTX-A可以有效缓解上肢肌肉痉挛，预防上肢挛缩，提高上肢运动功能。有临床研究表明：OT训练可以明显改善患儿上肢及手部的精细运动功能，增强上肢肌肉注射BTX-A后的疗效，还有实验研究说明：BTX-A可能诱发神经芽生作用，运动训练可促进病变肌肉超微结构改善。

由于超声引导下BTX-A注射技术在国内应用不久，单侧上肢肌肉痉挛的脑性瘫痪儿童病源不多，本临床研究样本量较小，仅能说明部分问题，我们准备进一步增加观察病例，以便得到更可靠的结果。

3.2超声定位技术在上肢肌肉注射中的价值

对于表浅大块的肌肉，可采用徒手定位，其关键是操作者必须熟练掌握解剖及关节运动学，明确肌肉的起止及痉挛表现；如果肌肉体积较小或不易定位则可采用电刺激或肌电图引导。电刺激是通过引起靶肌肉收缩来确定注射部位，引导BTX-A注射到靶肌中神经肌肉接点密集的地方，但是操作时间长，对于配合差的患儿很难实施；肌电图通过检测有无肌肉电活动来确定注射部位，能准确定位神经肌肉接头，但是反复注射使针尖变钝，增加了患儿的痛苦，同时一次性肌电针头价格昂贵，临床应用不广泛。

超声引导是利用影像学检查来确定靶肌肉界限，可以直观观察到针尖位置，避开血管、神经，准确控制进针深度。由于BTX-A对胆碱能神经具有高亲和力，对于中小体积肌肉，通常只要将BTX-A注射到肌腹中就可以产生疗效。因而，在超声引导下，只需将BTX-A准确注射到靶肌肉的肌腹中，就可以产生理想的肌肉松弛作用，不仅避免了针尖反复寻找神经肌肉接头带给患儿的痛苦，而且能准确地避开血管、神经，有效地避免了BTX-A注射进入血管及神经引起损伤，同时减少了BTX-A向临近肌肉扩散，降低了不良反应的发生率^[32]。该注射技术尤其适用于精细复杂的上肢肌肉。因为上肢特别是前臂涉及较多的血管、神经，而且上肢的精细运动功能对患儿的生活影响很大，所以要求注射定位技术更安全、有效。Westhoff等在超声引导下对髂腰肌进行BTX-A注射治疗，定位准确、疗效显著。一些研究报道：由于唾液腺是非肌兴奋性组织，对流涎患儿唾液腺注射BTX-A就必须在超声引导下定位。这更加说明了超声定位技术在临床应用中的重要性。国内也有较多报道关于超声引导下注射治疗肌肉痉挛具有明显疗效。

另外需要注意的是，由于患儿依从性差，超声引导时间长，适当使用镇静剂（10％水合氯醛）可以提高操作安全性，减少肌肉局部损伤，便于BTX-A顺利到达理想部位；对于脑电图异常（有癫痫波）患儿建议注射前使用鲁米那，预防患儿在注射治疗中因情绪波动而诱发癫痫。

超声引导定位技术不仅安全、有效，而且花费少、痛苦小，值得临床推广。但由于目前我们搜集到的上肢注射BTX-A的病源不多，未能将超声定位技术与其他定位技术进行比较，还有待于进一步研究，以得出更科学的结论。

3.3评估量表在上肢功能评定中的应用

针对上肢运动功能康复的临床研究，需要选择敏感、可信的评估量表。目前常用的有Brunnstrom量表、Wolf运动功能测试量表（WMFT）、FMA等。Brunnstrom量表为等级评价，敏感性差，不适合用于临床研究。WMFT对上肢功能的评价具有较高的信度和效度，但是由于该量表测评项目较多，评价时间较长，限制了其临床应用。FMA是Brunnstrom量表的细化和量化，可以比较准确地对偏瘫患儿上肢功能进行定量评估。FMA是要求患儿进行一系列的动作来检查患儿不同恢复阶段肢体的反射状态、屈伸协同运动和选择性分离运动。其中大关节评价包括肩、肘、腕关节的屈伸肌协调运动等，小关节评价包括手指对捏、手指侧捏、手的抓握等，对偏瘫上肢功能的评价具有较高的信度和效度。由于该量表的条目和分级水平容易掌握，评价在20min内就可以完成，患儿也易于接受，所以该量表是目前对于偏瘫上肢功能应用较广泛的评估量表；但其不足之处是缺乏单个手指运动功能的评价，不能代表上肢远端运动功能的恢复情况。如何制定更为合理的评定方法将是康复医师的探索方向。

综上所述，采用在超声引导下BTX-A注射治疗脑性瘫痪儿童上肢肌肉痉挛，定位准确、安全，疗效优于单纯康复治疗。对于上肢与下肢的注射组MAS量化评分变化趋势图为何有所不同（上肢的趋势图中注射后第2周下降明显），由于此次临床研究是分别研究下肢注射和上肢注射，而且两个部分的样本量差距悬殊，暂时不能将下肢与上肢的注射治疗做对照研究，所以不能很好的解释这一现象。不过，考虑与上肢肌群体积小、单位体积获得的BTX-A注射量相对较多有关。