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华中科技大学同济医学院附属同济医院
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- 辅助肝脏对其它同种移植物的免疫保护作用
- 作者:宫念樵|发布时间:2009-04-24|浏览量:214次
华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所 (武汉,430030)武汉同济医院器官移植外科宫念樵
宫念樵 叶启发 李国逊 郭晖 张伟杰 夏穗生
摘 要
目的 探讨辅助性肝脏移植的免疫状态,明确辅助肝脏对其它同种移植的免疫保护作用。
方法 对施行的三例辅助性肝脏移植进行免疫学指标和病理学指标检测。
结果 辅助性肝脏移植术后患者所需免疫制剂浓度较低,排斥反应发生少且轻微,长期治疗的患者同种异生物功能良好。
结论 辅助性肝脏移植后患者处于免疫反应状态。辅助肝脏可以通过相关免疫机制保护其它同种移植物。低浓度免疫抑制剂对辅助肝脏及其它移植物的副作用也较小。
关键词 免疫保护 辅助性肝脏移植 同种移植物
肝脏移植作为一项有效的治疗终末期肝病的手段,目前在中国已从临床尝试阶段进入临床应用阶段。但经典原位肝移植作为针对绝大多数患者的术式,存在着手术难度大、风险高、手术必须成功等特点,并因此限制了在国内的广泛开展。而部分急性肝衰、肝硬化及某些代谢性疾病患者,辅助性肝脏移植也可达到治疗效果[1,2]。近年来欧洲及日本的一些大的移植中心已在加强对辅助性肝脏移植的实验研究和临床应用研究[3,4], 但国内辅助性肝脏移植开展甚少,对其特点的认识也很有限。有鉴于此,我们自1999年进行了3例辅助性肝脏移植并收集了相关资料。
材料与方法
1、 病例资料
例1, 男性,10岁,肝糖原储积综合症患者, 施行原旁位辅助性悬吊式背驮式肝脏移植术。切除病肝左外叶, 于原肝旁移植左外叶肝, 肝上下腔静脉与右心房吻合, 肝下下腔静脉结扎,肝动脉与肝左动脉端端吻合,门静脉与门静脉端侧吻合,同时施行受体门静脉右支缩窄术,胆总管空肠Roux-Y 吻合。
例2, 男性,55岁,因绞窄性肠梗阻切除部分十二指肠、全部小肠和升结肠,术后并发严重肝功能损害及短肠综合征,施行辅助肝、小肠联合移植术。切除供肝左外叶和右前叶,移植180厘米小肠,上起十二指肠球部,下至空回肠交界处。连带腹腔动脉和肠系膜上动脉的供体腹主动脉片与受体肾动脉水平以下的腹主动脉作端侧吻合,供肝肝下下腔静脉与受体肾静脉水平以上的下腔静脉作端侧吻合,供、受体十二指肠行端端吻合,远端回肠腹壁造瘘。
例3, 男性,19岁,尿毒症伴重度黄疸性肝炎患者,为避免肾移植术后因免疫抑制剂肝损害带来的不可逆性后果而行辅助肝、肾移植术。移植肝为左叶,长10.2cm,宽5.5cm,辅助肝肝动脉与髂总动脉行架桥式端侧吻合,门静脉与门静脉主干端侧吻合,同时施行受体门静脉右支缩窄术,供肝肝上下腔静脉与下腔静脉端侧吻合,胆总管空肠Roux-Y 吻合。
2 辅助性肝脏移植术供受体免疫学资料
供受体血型、NLA配型及淋巴毒交叉试验详见表1
表1 辅助性肝脏移植术供受体免疫指标
|
血型 |
A位点 |
B位点 |
DR位点 |
DQ位点 |
淋巴毒交叉配合试验 |
例1 供体 |
A |
24,33 |
51,35 |
4,8 |
9,6 |
<5% |
例1 受体 |
A |
2,- |
75,55 |
8,- |
7,- |
|
例2 供体 |
A |
34,11 |
75,55 |
4,17 |
2,9 |
<5% |
例2 受体 |
A |
11,- |
27,35 |
12,- |
7,- |
|
例3供体 |
O |
11,- |
75,- |
12,15 |
6(1),- |
<5% |
例3受体 |
O |
2,23 |
44,62 |
7,- |
2,5 |
|
3、观察指标
免疫抑制剂(环孢素A)血药浓度由TDX单克隆抗体法检测。同时观察患者免疫状态、病理学、肝功能及血流动力学。
结 果
1 患者存活状况
原旁位辅助性悬吊式背驮式肝脏移植术患者,术后出现严重的高血糖症,于术后20天死于酮症酸中毒,高渗性昏迷。辅助肝、小肠联合移植术患者,术后第9天和23天因肠瘘而行剖腹探查修补术,术后30天死于感染、ARDS、心肺功能衰竭。辅助肝、肾移植术患者,目前已随访2年另10个月,肝、肾功能均良好,正常工作。
2 免疫抑制剂浓度及免疫状态的动态监测
原位辅助性肝移植术患者,环孢霉素A谷值浓度在300μg/L左右,术后未见临床排斥反应征象。辅助肝、小肠联合移植术患者,CsA采用微泵均匀输入,维持血药浓度于350~450μg/L,术后5天,活检病理报告提示移植小肠轻度排斥,用甲基泼尼松龙冲击三天排斥反应逆转,之后未再出现移植肠的排斥反应。未观察到皮炎、脾肿大等移植物抗宿主反应征象。辅助肝、肾移植术患者术后近期环孢霉素A谷值浓度在250μg/L左右,现维持于50~100μg/L,无排斥反应征象。
3 病理学监测
辅助肝、小肠联合移植术患者,术后5天活检病理报告发现肠粘膜绒毛缩短,上皮水肿,粘膜下层及肌层内淋巴细胞浸润,小血管内可见微小血栓形成,但未发现小肠粘膜的坏死,提示移植小肠轻度排斥。甲基泼尼松龙冲击治疗后,术后第9天剖腹探查术中见移植肝色泽粉红,质地柔软,取材病检证实移植肝的肝小叶和细胞结构正常,汇管区内无炎性细胞浸润,提示排斥反应已控制。其后未再见排斥征象。
4 肝肾功能监测
全部病例术后一周肝功能基本恢复正常。辅助肝、肾移植术患者至今各指标均正常。
5 血流动力学监测
辅助肝、肾移植术患者多普勒超声动态随访。术后2年另4个月提示:脐右见辅助性移植肝图像,移植肝光点回声稍?粗,长9.2cm,宽3.6cm,辅助性移植肝/患者自身肝/正常对照肝的血流情况见表2。移植肝仅略有缩小,无明显萎缩。患者自身肝门静脉流速升高,移植肝门静脉流速较正常肝略高,患者自身肝肝动脉流速较正常肝略低,移植肝肝动脉流速较正常肝略高。移植肾11.5 cm×5.5cm大小,血流信号丰富,皮质部血流显示良好,肾动脉峰值流速100.0 cm/s,舒张末期流速41.6 cm/s,阻力指数0.59。
讨 论
辅助性肝脏移植的适应证主要为急性肝衰及某些代谢性疾病[1-4]。作为一个免疫特惠器官[5],有越来越多的证据表明,供肝不仅术后排斥反应发生率相对较低,而且它也可以保护同时或随后移植的其它脏器[6,7]。
本组研究中辅助性肝、小肠移植和辅助性肝、肾移植都是包括肝脏在内的联合移植。辅助性肝、小肠移植中供肝保护了移植的小肠,并解决了患者自身肝功能不良的问题,由于受者病肝并未进展至终末期,因此未行切除。而辅助性肝、肾移植患者选择该术式主要是为了避免单纯肾移植后可能因免疫抑制剂毒性而导致的不可逆性肝损害。此外,一例肝糖原贮积综合症的患者施行了单纯的原旁位辅助性肝脏移植,在本组中作为观察免疫保护作用的对照病例。
三例患者术后仅辅助肝、小肠移植患者发生了一次排斥反应。通常情况下,小肠作为一个重要的大免疫器官,移植后会出现严重的排斥反应。小肠内存在大量的淋巴细胞和抗原,富含淋巴滤泡,在进入受体后,将发生严重的移植物抗宿主反应和宿主抗移植物反应,这种双相的免疫反应很难控制,并经常导致移植物丢失,因此小肠移植的成功率并不能令人满意[8-11]。但辅助肝、小肠移植患者的排斥反应轻微而且很快即获纠正,排斥反应发生与控制的全过程由活检和探查手术证实。资料提示患者处于免疫低反应状态。
一般而言,肾脏移植后免疫抑制剂(CsA)所需的浓度较高,其谷值在250-350ng/ml (TDX单抗法),峰值在800-1500ng/ml。如果浓度不够,将诱发急/慢性排斥反应并影响供体长期存活。但辅助肝、肾移植患者其CsA浓度谷值仅250ng/ml,目前波动于50-100ng/ml(随访三年中),且无排斥反应发生。多谱勒超声显示移植肾血流丰富,阻力指数仅0.59,血肌肝仅70umo/L。免疫抑制剂浓度测定和免疫反应的状态也提示了患者处于免疫低反应状态。
原旁位辅助性肝脏移植患者CsA浓度谷值为300ng/ml,无排斥反应发生。很显然,这一浓度较包括肝脏的联合移植为高,与单纯肾脏移植类似。辅助性肝脏移植(不包含其它移植物)未表现出在包括辅助肝脏的联合移植中所呈现的免疫低反应状态。
但这种免疫保护作用的机制仍不完全清楚。也许这种免疫低反应状态的发生与供肝降低血清中IL-2R,ICAM-1和E-selectin的滴度有关[12]。也可能与微嵌合的产生和受体T细胞的凋亡有关[13-15]。考虑到肝内存在大量成熟和不成熟的各类免疫细胞如不成熟树突状细胞,Starzl的双相排斥理论也能作出良好解释[16-17]。
此外,由于患者处于免疫低反应状态,所需环孢素A浓度较低,药物毒性作用较小,这也对患者有利。低浓度的环孢素A有助于减少移植肾慢性排斥反应[18]、肾毒性和肝细胞萎缩[19]。
本研究结果表明辅助肝脏能够保护其它移植物。由于辅助性肝脏移植的保护作用及其安全性,辅助性肝脏移植可作为联合移植的一部分应用于更多的领域,相关的免疫学研究有待进一步的深入。
参考文献
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