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- 宫念樵主任医师
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医院:
华中科技大学同济医学院附属同济医院
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器官移植
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- 慢性移植物肾病相关基因表达
- 作者:宫念樵|发布时间:2009-04-24|浏览量:285次
宫念樵叶启发 李国逊 张伟杰 郭晖 夏穗生
肾脏移植慢性排斥反应原因既有免疫学因素,又有非免疫性损伤,因此该术语渐被慢性移植物肾病(chronic allograft nephropathy,CAN)取代。CAN发生时,间质纤维组织增生,实质细胞增生、萎缩、凋亡或死亡。围绕这种增生与萎缩的损害特征,本文探讨了C-H-ras、TGF-β1及HSP70三种基因在CAN中的表达情况。武汉同济医院器官移植外科宫念樵
1.材料和方法 实验分三组。A组10例,为正常肾脏组织;B组10例,获自肾移植术中血流开放后40min-1h细针穿刺组织,;C组8例,为术后1年至7年患者,血肌酐大于200μmol/L,肾小球滤过率30 ml-50ml/min,病理学诊断为CAN,细针穿刺获取标本。制作石蜡切片。蛋白检测采用链霉亲和素-生物素复合物(SABC)法,mRNA检测采用原位杂交法。每张切片测8个高倍视野和4个低倍视野,在HPIAS-1000图象分析系统上作灰度分析,测定染色阳性指数。阳性指数(PI)=(阳性信号面积×阳性信号平均灰度值)/测定面积
2.结果 光镜下A和B组为正常组织学表现;C组部分肾小球呈玻璃样变,细小动脉内膜增厚,间质基质增生,部分肾小管萎缩同时部分代偿性扩张。
C-H-Ras、TGF-β1和 HSP70蛋白表达水平以均值±标准差表示,A组为0.13±0.04、0.56±0.10、0.21±0.15,B组为0.14±0.02、0.59±0.08、1.19±0.17,C组为6.22±0.37、3.28±0.21、0.99±0.06;mRNA表达水平,A组为0.30±0.03、0.31±0.06、2.11±0.14,B组为0.39±0.01、0.32±0.10、9.31±0.67,C组为7.29±0.21、4.28±0.21、7.26±0.32。C-H-Ras和TGF-β1蛋白及mRNA表达水平在A、B组间无统计学差异, P>0.05。其它各指标三组组内无统计学差异,组间均P<0.05,有统计学差异。移植术后C-H-Ras、TGF-β1和 HSP70蛋白及mRNA表达水平均升高, HSP70再灌注后最高,C-H-Ras、TGF-β1 CAN时最高。
3.讨论 H-ras是重要的信号转换分子,参与细胞生长及分化调控[1]。ras扩增时,过多的P21蛋白抑制GPT水解,使P21ras-GPT复合物形式保持,cAMP水平提高,细胞持续增殖。C-H-Ras是有丝分裂信号传导通路的中心成分,主要使细胞由G1 期向S期过渡[2],同时也可启动细胞凋亡途径 [3]。热休克蛋白(heat
shock protein,HSP)是占细胞总蛋白含量的5%-10%的分子伴侣。HSP70是其中
作者单位:430030,华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所
最保守和主要的一类,它识别部分错误折叠蛋白表面的疏水区,阻止不可逆聚集,促进新生多肽链正确折叠 [4]。HSP70的高表达是细胞自我保护机制的体现,也反应了细胞受损的程度。TGF-β1是目前已知的最重要的具有致纤维化作用的细胞因子[5],既可以直接刺激ECM成份形成,也可增加ECM纤溶酶原激活剂抑制剂Ⅰ的活性,减少ECM的降解。阻断TGF-β1表达可有效改善肾间质纤维化程度[6]。
本研究发现,正常对照组与术中穿刺组C-H-Ras和TGF-β1 mRNA水平和蛋白水平均无显著性差异。但HSP70在再灌注60分钟后却急剧上升,甚至较CAN组为高。推测再灌注损伤的损害作用以即时性为主,对远期影响有限,因此对CAN的发生影响有限。
Ras基因促进细胞与纤维组织增生,影响细胞周期的正常进行,无序高量表达的Ras介导细胞凋亡及死亡,同时TGF-β1促使间质纤维连接蛋白、胶原及蛋白多糖大量增生。它们共同导致细胞和组织的增生、萎缩及死亡,加剧组织缺血缺氧,肾脏功能逐渐下降直到丧失。这二种基因的共同高表达与CAN的发生发展关系密切。通过基因治疗手段调控HSP70、C-H-Ras和TGF-β1的表达,可能会延缓和治疗CAN,提高肾脏移植的效果。
参 考 文 献
1. Satich T, Nakafuku M,Kaziro Y. Function of rat as a molecular switch in signal transduction. J Biol Chem, 1992,267:24149-24160
2. Leone G, Degregori J, Sears R,et al. Mey and Ras collaborate in inducing accumulation of active cyclin E/CDK2 and E2F. Nature, 1997,387:422-426
3. Zeh AK, Viciana PR, Ulrich E, et al. Suppression of c-Myc-induced apoptosis by Ras signalling through PI(3) K and PKB. Nature, 1997, 385, 544-548
4. Saito K, Katsuragi H, Mikami M, et al. Increase of heat-shock protein and induction of gamma/delta T cells in peritoneal exudate of mice after injection of live Fusobacterium nucleatum. Immunology, 1997, 90(2):229-235
5. Eddy AA. Molecular insights into renal interstitial fifrosis. J Am Soc Nephrol, 1996,7: 2495-2508
6. 张国华,张训,侯凡凡等。转化生长因子β1在实验性慢性环孢素A肾病中的作用。中华器官移植杂志,2000,21:228-230
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