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- 宫念樵主任医师
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华中科技大学同济医学院附属同济医院
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器官移植
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- 辅助性肝脏移植的免疫状态与血流动力学研究
- 作者:宫念樵|发布时间:2009-04-24|浏览量:463次
华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所 (武汉,430030)武汉同济医院器官移植外科宫念樵
宫念樵 叶启发 刘敦贵
目的:探讨辅助性肝脏移植免疫学与血流动力学特点,从成功的辅助性肝脏移植中寻找解决移植物萎缩问题的对策。 方法:分析三例辅助性肝脏移植患者的免疫学指标、病理学资料、血流动力学参数。结果:辅助性肝脏移植患者免疫抑制剂浓度相对较低,排斥反应次数少,强度低。存活良好的辅助性肝移植患者移植肝无明显萎缩,移植肝门静脉流速和肝动脉流速略高,自身肝门静脉流速升高,肝动脉流速降低。结论:辅助性肝脏移植术后处于免疫低反应状态。 辅助性肝脏移植的移植物不萎缩的重要因素是保证充分的门静脉血供和肝动脉血供,血流重建的关键是吻合口径的控制和吻合部位的选择,不排除低浓度免疫抑制剂对移植肝脏负作用较小的可能。
关键词 辅助性肝脏移植 免疫状态 血流动力学
Auxiliary Liver Transplantation: Immunology and Hemodynamics. Gong Nianqiao, Ye Qifa, Institut of Organ transplantation, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, China
【Abstract】Objective To explore the immune status and hemodynamics of auxiliary liver transplantation and to find the way to control auxiliary graft atrophy . Methods Analysis immunology marker, pathologic data and hemodynamics parameter of there auxiliary liver transplantation patients. Results Immunosuppressive agent concentration is lower, rejection is less and intensity is milder in these patients. The auxiliary graft of successful case was not atrophy. The graft portal vein flow rate and hepatic artery flow rate become faster than normal as well as the patient’s original liver portal vein flow rate faster and hepatic artery flow rate slower. Conclusion Patients are under low immune response status after auxiliary liver transplantation. The most important factor to preventing graft atrophy is to guarantee the blood supply of portal vein and hepatic artery and the key is to control calibre and locus of stoma properly. Possibly the less damage to graft of low concentration immunosuppressive agent plays role too.
【Key words】auxiliary liver transplantation Immune status hemodynamics
原位全肝移植作为治疗终末期肝病的标准术式,目前得到广泛应用。但它存在手术难度大、操作复杂、病人风险高的特点,这使得肝脏移植难以如同肾脏移植一样在我国普及开展。而部分急性肝衰、肝硬化、某些代谢性疾病患者,辅助性肝脏移植即可达到疗效。近年欧洲一些大的移植中心也在加强辅助性肝脏移植的实验研究和临床应用研究[1,2]。有鉴于此,我们于1999年进行了3例辅助性肝脏移植。现报道如下:
1 临床资料
1.1 病例资料
例1, 男性,10岁,肝糖原储积综合症患者, 施行原旁位辅助性悬吊式背驮式肝脏移植术。切除病肝左外叶, 于原肝旁移植左外叶肝, 肝上下腔静脉与右心房吻合, 肝下下腔静脉结扎,肝动脉与肝左动脉端端吻合,门静脉与门静脉端侧吻合,同时施行受体门静脉右支缩窄术,胆总管空肠Roux-Y 吻合。
例2, 男性,55岁,因绞窄性肠梗阻切除部分十二指肠、全部小肠和升结肠,术后并发严重肝功能损害及短肠综合征,施行辅助肝、小肠联合移植术。切除供肝左外叶和右前叶,移植180厘米小肠,上起十二指肠球部,下至空回肠交界处。连带腹腔动脉和肠系膜上动脉的供体腹主动脉片与受体肾动脉水平以下的腹主动脉作端侧吻合,供肝肝下下腔静脉与受体肾静脉水平以上的下腔静脉作端侧吻合,供、受体十二指肠行端端吻合,远端回肠腹壁造瘘。
例3, 男性,19岁,尿毒症伴重度黄疸性肝炎患者,为避免肾移植术后因免疫抑制剂肝损害带来的不可逆性后果而行辅助肝、肾移植术。移植肝为左叶,长10.2cm,宽5.5cm,辅助肝肝动脉与髂总动脉行架桥式端侧吻合,门静脉与门静脉主干端侧吻合,同时施行受体门静脉右支缩窄术,供肝肝上下腔静脉与下腔静脉端侧吻合,胆总管空肠Roux-Y 吻合。
1.2 辅助性肝移植术供受体免疫学指标
见表1。
表1 3例辅助性肝移植术供受体免疫学指标
|
血型 |
A位点 |
B位点 |
DR位点 |
DQ位点 |
淋巴毒交叉配合试验 |
例1 供体 |
A |
24,33 |
51,35 |
4,8 |
9,6 |
<5% |
例1 受体 |
A |
2,- |
75,55 |
8,- |
7,- |
|
例2 供体 |
A |
34,11 |
75,55 |
4,17 |
2,9 |
<5% |
例2 受体 |
A |
11,- |
27,35 |
12,- |
7,- |
|
例3供体 |
O |
11,- |
75,- |
12,15 |
6(1),- |
<5% |
例3受体 |
O |
2,23 |
44,62 |
7,- |
2,5 |
|
2.结果
2.1 患者状况
原旁位辅助性悬吊式背驮式肝脏移植术患者,术后出现严重的高血糖症,于术后20天死于酮症酸中毒,高渗性昏迷。辅助肝、小肠联合移植术患者,术后第9天和23天因肠瘘而行剖腹探查修补术,术后30天死于感染、ARDS、心肺功能衰竭。辅助肝、肾移植术患者,目前已随访2年另10个月,肝、肾功能均良好,正常工作。
2.2 肝肾功能监测
全部病例术后一周肝功能基本恢复正常。辅助肝、肾移植术患者至今各指标均正常。
2.3 病理学监测
辅助肝、小肠联合移植术患者,术后5天活检病理报告发现肠粘膜绒毛缩短,上皮水肿,粘膜下层及肌层内淋巴细胞浸润,小血管内可见微小血栓形成,但未发现小肠粘膜的坏死,提示移植小肠轻度排斥。甲基泼尼松龙冲击治疗后,术后第9天剖腹探查术中见移植肝色泽粉红,质地柔软,取材病检证实移植肝的肝小叶和细胞结构正常,汇管区内无炎性细胞浸润,提示排斥反应已控制。其后未再见排斥征象。
2.4 免疫抑制剂浓度及免疫状态的动态监测
原位辅助性肝移植术患者,环孢霉素A谷值浓度在300μg/L左右,术后未见临床排斥反应征象。辅助肝、小肠联合移植术患者,CsA采用微泵均匀输入,维持血药浓度于350~450μg/L,术后5天,活检病理报告提示移植小肠轻度排斥,用甲基泼尼松龙冲击三天排斥反应逆转,之后未再出现移植肠的排斥反应。未观察到皮炎、 脾肿大等移植物抗宿主反应征象。辅助肝、肾移植术患者术后近期环孢霉素A谷值浓度在250μg/L左右,现维持于50~100μg/L,无排斥反应征象。
2.5 血流动力学监测
辅助肝、肾移植术患者多普勒超声动态随访。术后2年另4个月提示:脐右见辅助性移植肝图像,移植肝光点回声稍?粗,长9.2cm,宽3.6cm,辅助性移植肝/患者自身肝/正常对照肝的血流情况见表2。移植肝仅略有缩小,无明显萎缩。患者自身肝门静脉流速升高,移植肝门静脉流速较正常肝略高,患者自身肝肝动脉流速较正常肝略低,移植肝肝动脉流速较正常肝略高。移植肾11.5 cm×5.5cm大小,血流信号丰富,皮质部血流显示良好,肾动脉峰值流速100.0 cm/s,舒张末期流速41.6 cm/s,阻力指数0.59。
表2 辅助性肝脏移植血流动力学相关参数表
正常肝脏 肝硬化 患者原肝 移植肝(吻合口) |
门静脉宽度(cm) <1.4 ≥1.4 1.0 0.8 门静脉流速(cm/s) 15-20 流速减慢,<15-20 26.2 23.5 肝动脉流速(cm/s) 20 流速加快,>20 17.7 20.6 |
3. 讨论
3.1 辅助性肝脏移植的优点与面临的问题
辅助性肝脏移植的适应征主要为急性肝衰及某些代谢性疾病。辅助性肝脏移植有许多优点:免去了困难复杂的病肝切除术;避免了无肝期及由其带来的全身血流动力学紊乱;移植肝丧失功能时可予以切除;保留的病肝可以支持、代偿可能发生的移植肝功能不全。但移植肝萎缩这一重要缺点限制了该术式的大规模应用。一般认为,生理性竞争和促肝生长因子缺乏是其重要原因。
动物实验表明,如保证宿主肝门静脉血运,移植肝血供来自体循环,则移植肝萎缩;如果移植肝接受门静脉血运,则宿主原肝发生萎缩。可见门静脉血供起决定作用,而关键在于门静脉的血流量[3]。也有人认为门静脉血中富含的促肝生长因子,诸如胰高糖素/胰岛素、HGF、EGF、TGF-α、IL-6、IL-8等对宿主肝和移植肝的增生萎缩起重要作用。因此, 辅助性肝脏移植成功的关键在于保证移植肝和宿主肝的门静脉血供,包括压力和流量。
3.2 本组病例分析
本组报导的病例中,原旁位辅助性悬吊式背驮式肝脏移植术患者术后20天死于酮症酸中毒,高渗性昏迷,辅助肝、小肠联合移植术患者术后30天死于感染、ARDS和心肺功能衰竭,死亡原因为移植后相关并发症,其肝脏功能状况均完好;辅助肝、肾移植术患者随访2年另10个月,肝、肾功能均良好。这说明,辅助性肝脏移植的术式是成功的,疗效也能令人满意。针对辅助性肝脏移植的各种不同适应征,其术后的不同特点及相应的治疗措施,还有待进行更多的实践和总结。
辅助性肝脏移植的成功,与其免疫学及血流动力学特点是分不开的。
3.3 辅助性肝脏移植的免疫学特点
肝脏作为一种免疫特惠器官,有越来越多的证据表明,供肝不仅受排斥的机会相对较少,也对同时或随后移植的器官有免疫保护作用[4]。本组辅助肝、小肠联合移植病例仅发生一次轻微小肠移植排斥反应且随即逆转,并获病检及探查术中肉眼观证实。辅助肝、肾移植术患者环孢霉素A谷值维持浓度也仅需50-100μg/L。患者免疫抑制剂浓度相对较低,排斥反应次数少,强度低,明显处于免疫低反应状态。其机理可能与供肝降低受者血清中IL-2R、ICAM-I、E-selectin的滴度有关,也可能与诱导细胞微嵌合体和受体T细胞的凋亡有关[5]。考虑到肝内有大量成熟和不成熟的各类免疫细胞如不成熟树突状细胞,Starzl的双相排斥理论也能作出良好解释[6]。这种认识,有助于我们将辅助性肝脏移植应用于联合移植。
辅助性肝脏移植后的免疫低反应状态使环孢霉素血药浓度要求相对较低,在降低治疗费用的同时,减小了药物的肝肾毒性,这也是辅助肝、肾移植术患者辅助肝无明显萎缩的原因之一。
3.4 辅助性肝脏移植的血流动力学特点
辅助肝、肾移植术患者的血流动力学参数表明, 移植肝门静脉流速和肝动脉流速均较正常肝脏略高。在充足的门静脉和肝动脉血液供应下,辅助肝才有可能不萎缩。而获得充足的门静脉和肝动脉血液供应的关键, 在于手术中对门静脉和肝动脉吻合的控制。该患者供体门静脉系与门静脉主干端侧吻合,与既往与肠系膜上或肠系膜下静脉吻合相比,更有利于辅助肝获取充分的促肝生长因子。辅助肝获取门静脉血流量的多少,则直接与吻合口径有关。这例患者多普勒超声检查提示吻合口径为0.8cm, 意味着0.8cm的口径保证了所移植半肝的需求。值得注意的是,这个数据也与门静脉高压分流术中对吻合口的要求是一致的。换个角度看, 辅助肝脏移植术是另一种形式的分流术,在解决技术问题后,可考虑作为治疗门静脉高压症的一种新选择。
该手术的另一要点为辅助肝肝动脉与髂总动脉行架桥式端侧吻合。在病理状态下,原肝肝动脉血供往往不足以保障两个肝脏的需求,此时有必要寻找流量及压力较正常肝动脉水平略高的血供来源,这样,移植肝肝窦可保持良好的压力,并可能将该压力部分传导至门静脉血供系统,从而保证肝细胞能获得足够体液压力、血供和氧供。
患者原肝肝动脉流速较正常肝脏稍有下降,而门静脉流速升高, 提示可能在辅助性肝脏移植后,原肝压力负荷和代谢负荷减轻,原肝在组织结构和病理生理上有一定程度的恢复,门静脉供血状况好转。
遗憾的是,在手术植肝前、植肝中及植肝后各时段,因故未进行各级门静脉系统、肝动脉系统及体循环系统的直接压力变化测定和多谱勒超声的流速、流量测定,致使对辅助性肝脏移植即时的血流动力学影响缺乏直接的认识。这将有待进一步的研究。
从成功的辅助性肝脏移植中寻求其内在必然性,有助于今后该术式的广泛开展。但在血流动力学、免疫学等方面,都还有待更深入地探讨。
参 考 文 献
1. Sudan DL, Shaw BW Jr, Fox IJ, Langnas AN, et al. Long-term follow-up of auxiliary orthotopic liver transplantation for the treatment of fulminant hepatic failure. Surgery. 1997, 122(4):771
2. Schleimer K, Lange R, Rauen U,et al. Auxiliary rat liver transplantation with portal vein arterialization in acute hepatic failure. Transplantation. 2000 ,70(1):73
3. de Jonge J, Madern GC, Terpstra OT, et al. Directing portal flow is essential for graft survival in auxiliary partial heterotopic liver transplantation in the dog. J Pediatr Surg. 1999, 34(8):1265
4. Wang C, Sun J, Li L, et al. Conversion of pancreas allograft rejection to acceptance by liver transplantation. Transplantation 1998, 65(2):188
5. Meyer D, Baumgardt S, Loeffeler S,et al. Apoptosis of T lymphocytes in liver and/or small bowel allografts during tolerance induction. Transplantation. 1998, 66(11):1530
6. T.E. Starzl. The art of tolerance. Nature Medicine. 1998, 4(9):1006
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