银屑病治疗进展

银屑病是皮肤科的常见病，病因不明，发病特点以持续性复发性为明显，病程不可预测。尽管国际皮肤科学界对本病进行了各方面的深入研究，但仍未发现彻底根治的方法。近年来，随着对银屑病发病机制的深人研究，目前治疗银屑病的药物种类，治疗方法得到极大发展，但是相对于银屑病复杂的发病机制而言，任何药物的药理作用和治疗方法，都只能片面地针对银屑病复杂的诱发加重因素的某一方面，因此疗效不具有极大的普遍性。所以，银屑病治疗的原则应该遵循全面系统的治疗方法：内用药和外用药以及物理治疗相结合，治疗的长期性和阶段性相结合。河南省人民医院皮肤科李彦

1 外用药疗法

多数患者皮损局限面积小于体表面积的10％可采用局部治疗，其中维生素D3类似物、局部用皮质类固醇、他扎罗汀，可作为一线药物用与治疗。有些患者也可以选择地蒽酚和煤焦油联合U V B 光疗或PUVA

主要外用药物有:皮质类固醇激素类、维生素D3类似物、维甲酸类、葱林和煤焦油类。外用药疗法的新进展主要体现在下列药物的应用上。

1.1 皮质类固醇激素:外用皮质类固醇激素治疗银屑病起效迅速，疗效佳，应用极为普遍，在临床中发现虽然皮质类固醇激素治疗银屑病见效较快，但是长期应用一但停药易出现“皮损反跳”或转变成红皮病型或脓疱型银屑病，同时可引起局部皮肤萎缩、毛细血管扩张及萎缩纹，也可以产生对HPA轴的抑制;糖皮质激素应避免长期大面积应用，一般不宜超过3个月〔1〕;糖皮质激素与其他类外用药的联合应用，则可以减少激素用量，避免副作用的出现。常用的皮质类固醇激素外用制剂有:弱效:氢化可的松霜，地塞米松霜;中强效:去炎松，艾洛松霜;强效: 乐肤液，肤轻松霜;超强效:恩肤霜，适确得。

糠酸莫米松(Prednicarbate)，是国内第一个不含氟的软性激素，其独特的分子结构通过增强与糖皮质激素受体亲和力，增加穿透皮肤能力，从而增强抗炎活性，减少不良反应。另一方面其优化的基质，具有封包样作用，与角质层结合形成糠酸莫米松库，促使抗炎活性增强。研究显示：该药不影响成人儿童血浆皮质醇水平，面部应用6周未出现皮肤萎缩，间擦部位使用2周无不良反应出现。

1.2 卡泊三醇(calcipotriol, CPT):钙泊三醇是维生素D3类似物，经卡泊三醇治疗的银屑病皮损处除角朊细胞增殖下降、分化正常外，最显著的改变是表皮真皮炎症浸润减轻，中性粒细胞、T淋巴细胞显著减少，具有直接的抗炎症作用，有很强的抗银屑病效果。目前，国外推荐0.005％软膏用与治疗皮损面积在40％体表面积以内的轻中度银屑病患者。卡泊三醇很少经皮吸收，且在体内快速代谢失活，几乎不影响钙代谢。经用8一12周治疗后，80%以上的患者可产生满意的疗效。长期用药未出现皮肤萎缩，停药后也不出现“反跳”现象。具有良好的疗效、安全性、耐受性。鉴于一些患者应用CPT治愈皮损后停药，皮损可逐渐复发，仍需间歇性的维持治疗，以防止复发。长期使用不会成瘾，其主要副作用为皮肤刺激症状。和其它方法的联合治疗是近年来的又一新近展，如CPT和内服小剂量环抱素、CPT和UVB联合、CPT和MTX联合、 CPT和阿维A联合、CPT和抗生素、CPT和PUVA等、CPT加用封包等，均可增加其疗效。总之，CPT的成功应用已被视为银屑病治疗学上的重大突破。

另一种维生素D3类似物Tacdcitol( 1,2 4一a羟基VitD3)，在日本已作为本病的一种常规治疗方法，80%患者用后可获得中度至最好的改善，其效果与倍他米松17一戊酸酯相同。

1.3 维甲酸类:他扎罗丁Tazarotene 于1996年首先在德国上市，已显示对60%的慢性斑块状银屑病患者有效。它是第一个新的非异构化级的维甲酸(乙炔维甲酸)，是一种新的外用受体选择性维甲酸。其分子效应包括:抗表皮增殖作用，调节细胞分化和下调银屑病皮损中炎性标志表达。局部应用吸收很少，且迅速排出，生物利用度低，无组织蓄积性，故发生全身副作用的可能性极小，它无激素类药物的副作用。局部治疗2?4周时可以出现烧灼、瘙痒、红斑等反应，停药后可缓解。目前临床主要用于和激素类、蒽林、光疗光化学疗法联合应用，治疗银屑病。联合用药可以明显增加药物的协同作用，增强疗效，增加病人对治疗的顺应性。目前与糖皮质激素、卡泊三醇一起作为治疗银屑病的一线药物。

1.4  煤焦油和蒽林：这两种药物作为外用药治疗银屑病已有较长的历史，近些年的研究证实两种药物均可和光疗联合应用，对治疗轻中度银屑病效果良好。低浓度与高浓度煤焦油治疗银屑病效果相同，建议选择低浓度用药，增加治疗安全性。

2 光疗法

紫外线治疗皮肤病的历史将近百年，从上世纪欧洲人在地中海做日光浴，到现在操作简便易行，致癌率低的紫外线光疗仪，已经成为现代治疗银屑病的重要手段及有效方法。不同波长的紫外光具有不同的生物学效应，近些年来发现NB-UVB能更有效的诱导真皮中T淋巴细胞凋亡，对银屑病治疗最有效，红斑效应较小副作用较小，正逐步取代UVB、UVA、PUVA在治疗银屑病方面得到更多关注。目前常用的半身舱及全身舱治疗仪，在银屑病的治疗中发挥重要作用。在银屑病的治疗中，初始量以最小红斑量为根据而定，临床中常用的初始剂量定为50％-70％MED，根据皮肤反应确定每次增加量。临床证实初始剂量大的见效快，疗程短，可以更快的达到治疗目的。Cameron等采取随即双盲实验比较每周3次和每周2次的疗效，发现前者皮损消退时间明显低于后者，但是照射积累量及治疗次数无显著差异，认为每周三次不仅可以有较稳定的疗效，同时可以减轻光疗带来的副作用，更适合于大多数患者。合并卡泊三醇、他扎罗汀的中波紫外线疗法可更迅速更有效的清除皮损。多项研究表明合并局部糖皮质激素的紫外线疗法，起效迅速但是皮损消退持续时间较短。

3内用药疗法

对于中重度银屑患者局部治疗有明显局限性，表现在对最强效的局部治疗方案无反应或是皮损范围太大,以至于局部治疗不可行.中重度银屑病定义为体表皮损面积20%,或是对局部治疗无反应.可采用多种治疗方法包括光疗、PUVA 、阿维A酸、甲氨喋呤、环孢菌素A等或生物制剂，其中有些药物有潜在的严重毒副作用。

银屑病内用药疗法的主要药物有:细胞毒类、免疫抑制剂类、维甲酸类、皮质类固醇类、抗生素类和中医中药类。内用药疗法的新进展主要体现在下列药物的应用上。

2.1 氨甲喋呤:在临床上应用近30年，目前仍然是欧美国家治疗重度银屑病的首选药物，尤其适用于关节型银屑病患者。间歇疗法(1次/12h，在36小时内共服3次，总量不超过15mg/周)是临床经常选择的用药方法，新的用药准则更重视药物肝毒性的监测，应用氨甲喋呤前需详细了解存在肝病的危险因素，询问患者有否酗酒史、肝炎史、糖尿病史及服抗结核药史。即使是无肝病危险因素的患者在用药期间也应定期作肝功能检查(1次/月)。用药后血、尿常规监测开始1次/周，以后1次/月。肝纤维化是MTX的主要副作用，所以，通过肝活检对发现NM 所引起的肝损伤是必需的，当用药总量达1.5～2.0g时需做肝活检。最近已证实用动态性肝闪烁法(dynamic hepatic scintigraphy)对发现肝损伤是一种有希望的方法，此方法可发现早期肝异常。

2.2 维甲酸:  维甲酸（RA）是视黄醇的分子衍生物，包括天然和合成两大类，合成的具有特殊的生物学活性。合成RA现已分为3代，第1代非芳香族维甲酸 如全反式维甲酸、13顺维甲酸（异维A酸）、9顺维甲酸，第2代单芳香族维甲酸 如阿维A酯和阿维A, 第3代多芳香族维甲酸如芳维甲酸乙酯。随着RA在治疗白血病领域的深入研究，近些年来在皮肤科领域广泛应用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤及银屑病。阿维A具有清除迅速、体内不易蓄积的特点，从而可降低系统副反应的发生，提高人体耐受性。对严重银屑病的疗效已被明确认可，近年在国内外得到广泛应用。在药效学方面，该药可使银屑病及角化异常性皮肤病表皮细胞的增殖、分化及角化正常化、促进上皮细胞生长恢复正常状态。阿维A可应用于治疗各种类型的银屑病，无论是单独应用还是与免疫抑制剂或者光疗联合应用，临床上已有了较广泛的研究。应用于治疗银屑病可从每天20?增至70?，治疗有效后，可逐渐减量给予维持量，维持剂量的确定应以症状的改善以及病人的耐受性作为依据。在联合用药方面根据意大利米兰第七届国际银屑病学术会议推荐，分为三阶段。第一阶段（快速清除阶段）：较大剂量环孢菌素A；第二阶段（过渡阶段）：逐渐使用并加大阿维A用量，寻找到最大耐受量后，逐渐撤除环孢菌素A；第三阶段（维持阶段）：只用阿维A维持，如再复发则可联合PUVA或 UVB；联合治疗效果明显优于单一疗法，同时可以减少单独治疗时的用量，降低复发率，减少副作用，增加安全性。根据文献报道，阿维A应用于治疗脓疱型银屑病效果最为明显，可达到90?，红皮病型可达到80?以上，寻常型在60?以上，关节病型相对效果略差。不它对泛发性脓疱型银屑病需用较大的剂量(约40mg/d)，而对红皮症型银屑病仅需较低剂量(< 25mg/d)，对广泛性斑块状银屑病与UVB或UVA联合治疗已显示高度有效。可单独使用，也可联合用药，与煤焦油、蕙林、激素、达力士合用。不良反应包括皮肤粘膜反应，血脂升高，肝功异常，肌肉骨骼影响，致畸性。应避免与四环素类药物合用。最使人关注的是其致畸作用，所以主张生育期妇女在用药前1个月至治疗结束后3年内均应采取有效的避孕措施。同时用药期间应避免饮酒，因为它可与乙醇作用重新酯化成阿维A酯。

2.3 环孢菌素A:是一种较强的免疫抑制剂，具有抑制角朊细胞增殖，调节细胞因子及降低中性粒细胞趋化性等作用。，在美国已作为治疗银屑病的重要药物应用于临床。现认为本药应当用小剂量(3一5mg/kg/d)，分2次口服，一般不应超过5mg/Kg/d。一般2--4周见效，见效后减量至维持量。其副作用主要是肾毒性、肾间质纤维化、肾动脉变性，用药时间超过2年者80%-90%有肾损害，因此常规用药疗程不应超过2年。

2.5 他克莫司（FK506）:FK506是一种大环内酯类的抗生素，具有极强的免疫抑制作用，临床试验已显示对严重而顽固的银屑病有较好疗效，但在减量的过程中易复发。其作用较环孢菌素A强10一100倍。剂量0.15mg/d，分2次口服，一般1-2周见效，1个月无效可增量。

2.6 生物制剂治疗 随着银屑病免疫病理机制的深入研究，及基因工程技术的突飞猛进，生物制剂研发并投入临床应用。英国皮肤科医师协会2005版银屑病生物治疗指南指出：对标准治疗无效或不能耐受的重度银屑病患者可考虑生物制剂治疗。生物制剂的应用于临床成为银屑病靶向治疗的新武器。目前用于临床的主要为阿法塞特、依那西普、依法利珠等，分别通过记忆性T淋巴细胞的选择性凋亡、阻断TNF-α因子与其受体相结合从而阻断炎症过程、及抑制T细胞的活化迁移等不同的环节，在银屑病的治疗中发挥作用。

2.7 其它 虽然近些年不断有新药用与临床，但是某些药物的适应证也有扩大。随着免疫球蛋白在皮肤科领域的应用，在重症银屑病的治疗中所发挥的作用已逐渐引起关注。

4 联合治疗重症银屑病

对于重症银屑病，联合目的是增加疗效和减少单一疗法药物的用量和紫外线照射量，以利于减少各种不良反应。联合用药的方案有:环抱素A+维A酸、氨甲喋呤+维A酸、维A酸+PUVA、维A酸十UVB, UVB+钙泊三醇等。美国银屑病治疗中心的John koo提出联合用药的方案分为三个阶段:(1)快速清除阶段，用较大剂量环抱素数周至数月;(2)过渡阶段，逐渐加人维A酸(依曲替酸)，寻找到最大耐受量后逐渐撤除环抱素A; (3)维持阶段，只用维A酸维持，若再复发则加用PUVA或UVB.

综上所述银屑病的治疗有许多药物和方法。每种治疗药物及方法都有其优点和缺点。不能说哪一种药物或方法是最好的。如何把这些药物或方法进行优势互补?联合使用以达到提高疗效?减少不良反应?延长缓解期?降低成本?提高顺应性是每个皮肤科医生都应该关注的问题。在制定治疗方案时，除了要考虑疗效、安全性、疾病的临床类型、严重程度、皮损的类型和部位?患者的性别和年龄以及既往治疗反应外，还要注意治疗药物和方法的长期不良反应?疗效/价格比，利弊等，有时还应重视患者的心理治疗。因此，银屑病的治疗应该个体化并与时俱进

银屑病本身并不会导致患者死亡，但可以严重影响患者的生活质量。因此生活质量问题是银屑病诊疗过程中应该给予特别的关注。与心脏病、呼吸疾病等不同的是银屑病对患者生活质量的影响主要体现在情绪、心理及社会功能等方面。皮肤是人体暴露在外面的器官，如果不重视皮肤病损对患者自我形象、心理状态的影响，有时即使获得良好的临床治疗效果，患者仍可能会对治疗结果感到不满意。有一项研究发现，随着银屑病的加重，有一些心理特征与疾病的变化具有相关性，如做事情总是需要征得别人的同意，对负面评价的恐惧、难以表达愤怒以及产生抑郁情绪等。因此有些学者提出将患者的自我评价作为银屑病疾病严重程度的标准也有一定道理。Fortune等证实，患者对别人对银屑病所可能产生反应的预期判断能在很大程度上影响疾病对日常生活质量的影响。因此，在临床诊疗实践中，教育患者正确认识银屑病对疾病的控制具有重要意义;而借助政府力量进行相关的公众教育,加深民众对银屑病的理解也将有助于提高患者的整体生活质量

目前的治疗还不能彻底根除银屑病只能在一定程度上抑制疾病的发作很多情况下这种抑制作用也不能达到令人满意的程度这也是为什么在很多临床研究中研究终点是疾病严重程度的下降幅度或达到75%缓解的患者比例而不是病损完全消失的患者人数的原因现有的医学水平只能做到这样但是很多患者并不能理解这一点往往要求完全消除银屑病引起的损害

另外许多治疗方法价格昂贵不便于长期应用或者有明显的毒性因此患者的治疗依从性比较差一项研究显示在银屑病门诊接诊的患者中有40%成人有时或从来不遵守医嘱用药这就要求在治疗之前要为患者制定一个合理的治疗目标和计划这一过程需要医生和患者共同来完成在初诊时就应向患者讲明银屑病的病程特点并在此基础上与患者一起制定现实的治疗目标通常需要能迅速缓解症状以鼓励患者遵嘱用药并能在安全的前提下维持长时间的缓解最后还要与患者探讨有关治疗费用以及治疗的相关危险等.