ALA-PDT在皮肤癌及癌前病变的临床应用

随着环境的改变尤其是臭氧层的破坏，皮肤癌及癌前病变的发病率呈逐年增多趋势，并且该类疾病很多发生在颜面部，影响人的外貌。越来越多的临床医生关注和研究皮肤癌及癌前病变的治疗方式和手段。而ALA-PDT是加拿大学者Kennedy于1990年首先创导的一种肿瘤消融疗法，是一种继手术、放疗、化疗及免疫治疗等肿瘤传统疗法之后，正在研究发展的又一种新疗法。我科自2007年6月份至2008年8月份采用ALA-PDT治疗光化性角化病,基底细胞癌、鳞状细胞癌、鲍温氏病、鲍温样丘疹病、乳房及乳房外湿疹样癌、皮肤淋巴瘤等多种皮肤癌及癌前病变患者46例，经过1-6次治疗，临床治愈率89%，总有效率100%，临床应用安全有效。河南省人民医院皮肤科李彦

现将国内外ALA-PDT在皮肤癌及癌前病变的应用情况及进展介绍如下。

自1990年Kennedy将5-氨基酮戊酸(5-aminolevulinic, ALA)PDT试用于临床以来，其在皮肤科领域已广泛应用于治疗光化性角化病(actinic keratoses, AK),基底细胞癌(basal cell carcinoma, BCC)、鳞状细胞癌(squamoous cell carcinoma, SCC),鲍温病等皮肤肿瘤及其他良性增生性疾病，并获到满意的效果。其安全、高效等独特优点已使之成为国内、外争先研发和应用的热门领域之一。该疗法应用于临床以来，对皮肤癌、食管癌、膀胧癌及肺癌的临床疗效越来越得到肯定，逐步成为临床应用与研究的热点。ALA不但可以经静脉和消化道给药，而且由于其相对分子质量小还可以局部给药，为PDT在皮肤科的临床应用提供了广阔前景。2000年美国DUSA制药公司的ALA商品制剂Levu-Ian及配套的光源BIu-U被美国食品及药品管理局正式批准用于AK的治疗。2001年6月挪威PhotoCure ASA制药公司生产的商品名为Metvix的ALA甲基酸被欧共体、澳大利亚和新西兰批准应用于AK和BCC的临床治疗。1996年我国批准将ALA-PDT应用于鲍温病、BCC和SCC的治疗，随后又将其用于AK、增殖性红斑和鲍温样丘疹病等皮肤癌前病变的治疗，均获得了较好的效果。

ALA-PDT的优势:① ALA分子小，可局部皮肤用药，无明显刺激性，且在细胞内代谢快，不产生蓄积，无需避光;②皮肤肿瘤及部分增生性病变多发生于面部及生殖器部位，ALA仅被病变组织选择性吸收，对正常组织无破坏作用，美容效果好;③无明显痛苦，耐受性好，是年迈体弱和其他不能耐受手术患者的最佳选择;④可重复治疗，无耐药性出现。

ALA -PDT的不良反应轻微，一般无需特殊处理，照光过程中可有局部烧灼或刺痛感，大部分患者可以承受，无需使用麻醉药物;部分患者局部可有色素沉着或色素减退，但6个月内可自行消退。

一、ALA-PDT在皮肤科的临床应用

(一 ) 光化性角化症（AK）

AK是一种常见的由日光照射导致的癌前瘤病变，它局限于表皮.但可持续发展为侵袭性鳞癌。许多研究表明PDT在AK中的治疗很有效。SzeimieS等报告局部用10%5-ALA乳剂5一6h后，用不连续光源(Waldmann PDT，160mw/cm2，150J/cm2)照射，经过3个月治疗，局限于头部的AK 71%完全消退。位于下肢或手部的皮损仅部分消退，可能是由于肿瘤表面的广泛角化过度使得皮肤穿透性差。Jeffes等治疗了40例AK，用10% ,20%或30% ALA局部使用后，用氢激光泵浦染料激光器，630nm波长10J/cm2一150J/cm2的连续治疗光。结果临床消退程度与ALA浓度无明显差异.用50J/cm2，全波长光治疗，头颈部皮损93%消退，而前额及手部皮损仅51%消退

KARRER等用长脉冲(1.5ms)光照射，在头部用20%的5-ALA乳剂后分别用不连续(160mw/cm", 60J/cm2-160J/cm2)或用585nm,18J/cm2长脉冲光，前者治愈率为79%，后者为84%。尽管光源的不同导致的反应率无明显差别，但治疗的时间及治疗期间的疼痛用长脉冲光时明显减少.   

总结欧美学者6个开放性研究，对323例头面部AK进行ALA-PDT治疗，结果显示，单次治疗后，皮损完全清除率为71%-100%.Itoh等对来自亚洲人群的面部AK患者进行3-6次治疗，治愈率达82%.Jeffes等分别应用10%和30%ALA局部用药3-6h时，两组疗效的差异无统计学意义。四肢AK对ALA-PDT的反应不如头面部好，有报道其治愈率仅为44%。德国雷根思堡大学的Szeimies教授将699例多发性AK皮损随机分为两组，分别进行ALA-PDT和冷冻单次治疗，治愈率分别为69%和75%，但前者的美容效果明显优于后者。国内报道采用ALA-PDT治疗21例AK患者，经2-6次治疗均获痊愈;随访3-6个月，复发3例，复发率为14%，复发者重复ALA-PDT治疗后痊愈;所有患者均获得非常好的美容效果

自2000年以来，局部用ALA溶液联合蓝光照射，治疗面部及头皮部位的非过度角化胜的AK，已经得到FDA的认可.

(二 )鲍温病和增殖性红斑

AIA-PDT治疗鲍温病(原位鳞癌)是有效的，在过去的10年中几个开放研究证实有90% 一100%的完全反应率，并有0一10%的复发率在 40例患者中比较5-ALA-PDT与冷冻疗法，使用5-ALA后4h采用氛源光(125J/cm2,70mw /cm2) 照射.发现其消退率高于后者(分别为75%与50%)，由于80%以上的皮损位于下肢，冷冻一冻融仅20sec左右，但仍可导致溃疡及感染，而PDT未见此类副作用，而且PDT治疗在随访12个月后仅两例出现复发。

在欧美国家，局部ALA-PDT已较大量地应用于鲍温病(皮肤原位SCC)治疗，单次治疗皮损清除率为86%, 2-3次后达93%;随访3-36个月，复发率为0一40% ,平均为12%. 20%患者的ALA用药时间为3-6h，光源多采用红光，因为红光的照射深度较其他光源深。国外对应用ALA-PDT治疗增殖性红斑的报道具有两面性，如2例痊愈、2例好转，1例恶化并转化为侵袭性SCC。国内报道4例应用ALA-PDT治疗的增殖性红斑患者，除1例皮损累及90%龟头的患者经3次治疗无明显反应而转为手术治疗外，其余3例分别经2-7次治疗获痊愈，且龟头、冠状沟等病变部位恢复正常结构，无瘢痕出现。

(三 ) 基底细胞癌(BCC)

基底细胞癌较常见可分为硬斑病t,浅表型、结节溃疡型、色素型等不同类$4 ,痣样基底细胞癌综合症为一种常染色体显性遗传病。

BCC皮损厚度<2mm的浅表性BCC，经1-2次ALA-PDT治疗，治愈率高达81%一100%，随访12-24个月，复发率为6-18%,几乎未见皮肤萎缩和色素沉着。由于结节性BCC组织吸收ALA不充分且不均匀，致其疗效不如浅表性BCC好，故将表皮渗透剂加入ALA内及在治疗前行表面削除术有望提高疗效。目前，多数学者认为ALA-PDT较适用于浅表性BCC的临床治疗，尤其对那些皮损面积较大和多发性皮损的病例更具有其他方法不可比拟的优越性。国内亦有采用ALA-PDT成功治疗BCC的报道，认为ALA-PDT对浅表性BCC治疗效果好，结节性BCC次之，色素性BCC效果较差。

(四 )鳞癌（SCC）

PDT用于治疗鳞癌的研究不多，由于起始疗效不明显，加上鳞癌有转移倾向，这使得人们很少用PDT治疗鳞癌.SCC国外部分开放性研究显示，ALA-PDT对皮损表浅的SCC完全清除率为54%一100%，平均为69%，随访3-47个月，复发率为24%。Fritsch等将其应用于28个表浅性SCC皮损，随访12-24个月后，治愈率达79%。Calzavara等对12例SCC患者损害局部应用ALA6-8h后行照光治疗，11例临床痊愈，治愈率为92%,24-36个月后经组织病理证实治愈率为82%。Sze imies等用5-ALA-PUT治疗了12例浅表性鳞癌，6例结节性鳞癌，用5-ALA 6 - 8小时后，用630nM.的氢染料激光(60J/一80J/cm2, l00mw/ cm2)照射。浅表鳞癌消退率达92%，而结节胜鳞癌消退率仅为67% , 24-36个月后未复发率分别达83%和33%.国内治疗结果与国外相似，但有1例腺型SCC患者无任何反应。

(五 ) 鲍温样丘疹病

皮肤科领域的鲍温样丘疹病为外阴鳞状上皮内瘤变(vulvarintraepithelial neoplasia, VIN )。慕尼黑大学Hillemanns教授采用ALA-PDT治疗111例VIN损害，7例损害消退，清除率为6400，其中单发和两个损害的患者皮损可以痊愈，清除率达100%,而多发和色素沉着明显者效果差。最近笔者和Hillemanns教授总结了慕尼黑大学近10余年来采用不同方法治疗的93例VIN患者，结果显示ALA-PDT的治愈率和复发率与CO2激光、单纯皮损外科切除术的差异无统计学意义，而外阴全切除术的治愈率高于ALA-PDT，但由于毁容造成的患者严重心理障碍亦远高于ALA-PDT。国内采用ALA-PDT治疗38例鲍温样丘疹病患者，结果痊愈12例、显效12例，有效率为63.2%，复发2例，复发率为16.7%，与CO2激光比较，有效率和复发率的差异均无统计学意义，但前者无明显疼痛，且无溃疡和瘢痕形成。

传统的皮肤肿瘤的治疗5年复发率7.5%一10.1%,Moh手术1%。而ALA-PDT类似的长期随访资料很有限。但PDT用于皮肤肿瘤及癌前病变治疗中，副作用微小且短暂，局部感觉有如灼痛、刺痛及痒感且局限于光照部位C照射后不适感觉主要发生在开始几分钟内，但很快会减轻，很少会在几小时以后仍有感觉。而这些感觉与治疗部位的红斑及水肿一样是治疗有效的指征。局部皮肤光敏性时间短暂，几小时内可以恢复。这可以通过简单的措施如治疗部位盖上衣物。一些强的光毒性作用偶可发生，如化脓、大疤形成、皮肤的糜烂，治疗后2一8周，出现局部结痴、瘢痕形成、瘙痒及愈合。任何色素沉着及色素减退斑可能在照射后几个月内消失。长期副作用尚不明了。现有资料表明，局部ALA-PDT后继发皮肤癌的危险性似乎很低。

目前，ALA-PDT还处于不断发展的过程中，在皮肤科领域中已有充分证据说明ALA-PDT能够有效治疗多种皮肤癌前病变、皮肤肿瘤及尿道尖锐湿洗，特别对头面部及生殖器部位病变具有明显优势。此外，尚有不少报道显示了ALA-PDT，对其他炎症性皮肤病的治疗作用，但由于各研究者所采用的具体治疗方案不尽相同，又缺乏与其他疗法的严格对照，疗效缺乏一致性。随着ALA衍生物在临床的不断应用和新光源的不断出现，相信ALA-PDT在皮肤科领域的应用中，有着越来越广阔的前景。