《EAU男性不育症指南(2012年版)》简介

欧洲泌尿外科学会（The European Association of urology，EAU）对《EAU男性不育症指南(2010版)》进行了更新。此次更新检索了Medline，Embase和Cochrane近两年的相关文献，内容涉及原指南的各个章节，如精液正常值标准、不育的遗传因素、精索静脉曲张手术适应证等。新《指南》对我国诊治男性不育症有借鉴价值，现就《指南》中的一些重要问题进行解读，供临床医师诊治疾病参考。中国中医科学院西苑医院男科郭军

男性不育症（male infertility，MI）是指夫妻同居有正常性生活，未避孕超过一年，由于男方因素女方仍未能获得受孕。

一、流行病学与病因

大约有15%的夫妇在结婚一年内因不能怀孕而寻求药物治疗。最终仍有5%

的夫妇不能受孕。在不育夫妇中，发现50%的男子存在精液参数的异常。引起男性生育力下降的原因有：先天性或获得性泌尿生殖道畸形、泌尿生殖系感染、阴囊温度升高（精索静脉曲张）、内分泌紊乱、基因缺陷、免疫因素等。但仍有30%~40%的患者发病原因不明。

表1  10469例患者主要病因和及其所占比率

病因	比率（%）
特发性男性不育	31
精索静脉曲张	15.6
性腺功能低下	8.9
泌尿生殖感染	8.0
睾丸下降不全	7.8
射精障碍和性功能障碍	5.9
免疫因素	4.5
全身和系统性疾病	3.1
梗阻	1.7
其他异常	5.5

二、精液检查

《世界卫生组织人类精液和宫颈乳液相互作用实验室手册(第5版)》更新了精液分析结果的正常参考值（见表2）。根据世界卫生组织（WHO）标准，如果精液分析是正常的，那么一次精液检查就足够。如果至少两次精液分析的结果异常，则需要做进一步的男科检查。需要鉴别的是：少精子症（精子数<15×106ml）、弱精子症（活动精子数<32%）、畸形精子症（正常形态的精子比率<4%）。在大多数情况下，三种病理状况可同时发生，称之为少弱畸形精子综合征（Oligo Astheno Teratozoospermia ，OAT）。

表2 精液参数参考值

精液参数	参考值
精液量（ml）	1.5（1.4～1.7）
精子总数（106/每次射精）	39（33～36）
精子密度（106/ml）	15（12～16）
精子活力（PR+PN,%）	40（38～42）
前向运动精子比率（PR,%）	32（31～34）
精子活率（%）	58（55～63）
正常精子形态比率（%）	4（3.0～4.0）
pH值	?7.2
过氧化物酶阳性的白细胞计数（106/ml）	?1.0
混合抗球蛋白反应（MAR,%）	?50
免疫株实验（%）	?50
精浆锌（μmol/每次射精）	≥2.4
精浆果糖（mU/每次射精）	≥13
精浆中性葡萄糖苷酶（mU/每次射精）	≥20

表3 男性不育症检查指南

推荐	推荐级别
根据WHO标准，至少两次精液分析结果异常者，需要做男科检查。	C
评估男科的作用必须考虑WHO的建议，该建议指出不育症夫妇标准的建议、诊断、治疗。这将促进在生殖医学的各领域实行循证医学。	C
精液分析必须遵照《世界卫生组织人类精液和宫颈乳液相互作用实验室手册（第5版）》的指导。	B

三、常见的引起男性不育的疾病

(一) 生精功能障碍

生精功能障碍是除外由下丘脑?垂体疾病和男性生殖道梗阻引起的精子生成的障碍。男性生育力下降的最常见类型。生精功能障碍临床多表现为非梗阻性无精子症和严重的OAT［1］。

1、生精功能障碍的患者应常规检查精液分析和检测激素水平。其他检查项目需根据患者的个体差异而定。

2、睾丸活检既是一项检查手段，也是一种治疗方法。为评估患者的生精功能，最终往往需要进行睾丸活检。对于临床确诊为NOA患者，睾丸活检通常是病人做试管婴儿的一部分，睾丸精子抽提术是一项经典的技术，具有可重复性［2］。对于NOA，精子的发生可能很局限，为了提高精子提取的成功率，应采用睾丸精子取出术，而非睾丸细针穿刺术。

表4、表5 总结了生精功能障碍的结论和推荐。

表4

结论

生精功能障碍通常伴随着（Follicle-Stimulating Hormone ，FSH）的升高。

睾丸活检是组织学诊断和发现精子的最好方法。检测到的精子应该被冷冻以备将来做试管婴儿。

大约60%的非梗阻性无精子症患者可以检测到精子。

做睾丸活检取精之前，患者应当接受合理的遗传学建议。

睾丸活检发现精子的NOA患者，使用新鲜的或是冷冻精子做试管婴儿是唯一的治疗方法。

NOA的患者，当睾丸活检发现精子时，大约有30%~50%的夫妇可以实现受孕和生育。

表5

推荐	推荐级别
NOA患者，可以采取睾丸精子提取术和精子冷冻术，以备用于卵胞浆内单精子注射。一部分精子标本可用于病理检查。	B
为了增加NOA患者精子的提取率，应采用睾丸精子提取术（单个、多个或显微技术），而不是睾丸细针穿刺术。	B

(二) 遗传性疾病

遗传疾病包括染色体异常、基因缺陷和其他未知原因的遗传疾病。少精子症患者可以从附睾和睾丸获得精子而接受试管受精/卵胞浆内单精子注射（in vitro fertilisation，IVF/Intracytoplasmic sperm injection，ICSI）治疗，获得做父亲的机会。然而，新《指南》也强调不育症男性的精子具有将遗传性疾病传给下一代的风险。

1、染色体异常包括数量异常或结构异常。其中最常见的染色体异常是克氏综合征。染色体异常的发生率为5.8%，其中性染色体异常的发生率为4.2%，而常染色体异常的发生率为1.5%。对于无精子症和少精子症（<5*106/毫升）需要做染色体核型分析。如果有习惯性流产、畸形、智力发育迟钝的家族病史，也要求进行染色体核型分析。

不育症男性的精液具有将遗传性疾病传给下一代的风险。精子的荧光原位杂交分析（fluorescent in situ hybridisation，FISH）是一项探索性的检查，对于已确诊具有男科疾病的患者，可以用于评估其精子［3］。在进行IVF/ICSI时，应该进行胚胎植入前的遗传学诊断和羊膜穿刺、核型分析。

2、基因缺陷有X连锁遗传疾病、Kallmann综合征、雄激素不敏感综合征。Kallmann综合征是不育症中最常见的X连锁遗传疾病，尽管激素治疗能够诱导精子发生。

表6和表7总结了男性不育症遗传性疾病的结论和推荐。

表6

结论

不育症的遗传学新认识以及ICSI的应用都需要临床医师和普通公众对遗传学更好地了解。

随着诊断技术的完善，越来越多的基因缺陷被认识，对已知疾病的诊断越来越容易和便宜，对于某些疾病甚至有可能应用基因治疗。

表7

推荐	推荐级别
对于精子生成受到损害而准备做IVF/ICSI的患者都应该进行染色体核型分析。	B
患有克氏综合征的男性随着年龄的增加需要激素替代疗法。	B
所有患有克氏综合征的男性，为了获取精子都要做睾丸活检，需要内分泌的长期随访。	B
对于有严重精子生成障碍的男性（<5百万/毫升），强烈建议Yq微缺失检查。	B
如果男方有输精管结构异常时，检测男女双方是否有纤维囊性突变是必要的。	A
如果检查发现有遗传异常和遗传性疾病时，对不育夫妇做遗传咨询是必需的。	A

(三) 梗阻性无精子症

梗阻性无精子症（obstructive azoospermia，OA）是指由于双侧精道梗阻导致精液及射精后尿液中未检测到精子或生精细胞。一般分为睾丸内梗阻、附睾管梗阻、输精管梗阻、射精管梗阻和功能性梗阻等。对于OA，建议在2~3个月的时间内至少做两次精液检查。如果精液量偏少，则应该检查有无逆行射精。对于睾丸内梗阻，可采用睾丸精子抽提术和显微外科附睾精子取出术，取出的精子可以立即做ICSI和冷冻保存。附睾管梗阻是梗阻性无精子症的最常见原因，分为先天性梗阻和获得性梗阻，先天性梗阻通常表现为双侧输精管缺如，此类患者适合进行显微外科附睾精子取出术并联合ICSI，显微外科附睾精子取出术提供了较高的怀孕率和受精率［4］。从患有OA患者的附睾中取出精子也可以采用睾丸精子抽吸术和经皮附睾精子抽吸术［5］。而对于获得性附睾管梗阻，推荐进行显微外科附睾管重建术（单侧或双侧），其中双侧重建术的受孕率较高。应行附睾精子提取术并将所得精子冷冻保存，以防手术失败。射精管梗阻的治疗据病因而定，引起的射精管梗阻，可以采用经尿道射精管切开术。对于功能性梗阻，可以通过精道冲洗获得精子，所获得的精子应冷冻保存以备将来进行辅助生殖。

表8和表9总结了梗阻性无精子症的结论和推荐。

表8

结论

无精子或严重的少精症患者，如果睾丸大小和内分泌都正常，则应考虑输精管道的梗阻。

输精管道的显微外科重建术的成功与否取决于梗阻的原因、位置和医生的技术。标准的程序包括输精管切除术和附睾输精管吻合术。

当精子冷冻能够实现时，精子提取技术如显微外科附睾精子取出术、睾丸取精术、睾丸细针取精术可以采用的。

表9

推荐	推荐级别
附睾梗阻所致的弱精子症患者，应该进行阴囊探察，同时进行显微副?精子抽取术、精子冷冻保存及显微外科重建。	B

(四) 精索静脉曲张

精索静脉曲张是一种常见的男科疾病，伴同侧睾丸生长发育障碍、疼痛和不适，并可导致不育。该病在成年男性中发病率是11.7%，在精液分析异常者中发病率是25.4%。 

精索静脉曲张仍然是男性不育症临床研究的重点。最近的一项荟萃分析显示：精索静脉手术后，发现精液质量提高［6］。并且精索静脉曲张与精液的DNA损害有关系，所以精索静脉结扎可以明显改善精子的DNA质量。对于NOA患者，精索静脉结扎术也有一定作用，可使部分精子生成减少和晚期成熟障碍的患者恢复生精能力，手术结果与睾丸组织学有明显相关性。

(五) 隐睾症

隐睾症是最常见的先天性男性生殖器官疾病，发病率与胎龄（在早产儿中最多见）和年龄有关。睾丸下降不全会导致睾丸生殖细胞变性或生精细胞死亡，建议早期治疗。手术治疗是最安全有效的治疗方法，内分泌治疗因其对生精功能的损害和疗效的不确定性，新《指南》己不再推荐［7］。

有隐睾症病史的男性通常伴有精液质量的异常。单侧隐睾病史的男性和健康男性生育的概率是93.7%和89.7%，两者几乎相等。然而双侧隐睾的男性，生育的几率只有35%~53%。此外，有隐睾病史的男性发生生殖细胞肿瘤的风险是一般人群的3.6~7.4倍，大约2%~6%的患者会发生睾丸肿瘤。

(六) 特发性男性不育症

除特发性少弱畸型精子综合征外，没有明确的导致不育的原因，此类患者占到男性不育患者的44%。尽管缺乏足够的证据，但临床上经验性的药物治疗仍被广泛采用［8］。促性腺激素治疗仅推荐用于促性腺激素分泌不足的性腺机能减退的患者。

(七) 男性附属性腺感染

男性泌尿生殖道感染是潜在的、可以治愈的导致男性不育的一类疾病。WHO认为，男性附属性腺感染包括：尿道炎、前列腺炎、睾丸炎、附睾炎［9］。但是，没有数据表明这些疾病对精液质量和男性生育有消极影响，《指南》强调尿道炎和前列腺炎与男性不育的关系并不明确。

多数情况下，急性尿道炎的病因在初诊时并不明确，建议使用氟哇诺酮，然后使用强力霉素治疗2周。该方案对淋球菌感染或者合并有支原体或衣原体感染的炎症均有效。抗生素治疗能根除病原微生物，但对感染造成的病理改变和功能紊乱没有治疗作用。抗生素治疗可以改善精子质量，但并不总是可以改善怀孕率。

四、预后因素

影响预后的因素主要有不育的病程、精液分析的结果、原发性不育或是继发性不育、配偶的年龄和生育能力。与25岁女性相比，35岁妇女的生育能力减少50%，38岁减少25%，大于40岁就只有25岁女性生育能力的5%。因此，尤其应重视配偶的年龄及生育能力对男性不育症预后的影响。