绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗

历史的车轮驶进21世纪已经有9年,在这段时间里,绝经后乳腺癌患者的辅助内分泌治疗发生了很多变化,本文对其近10年内的发展做一综述。
　　三苯氧胺 2000年的EBCTCG 荟萃分析,共纳入4万例使用三苯氧胺进行辅助内分泌治疗的乳腺癌患者。结果显示,三苯氧胺可以使激素受体阳性或不详患者乳癌复发风险降低41%,死亡风险降低34%。唐山工人医院腺体外科潘荟丞
　　第三代芳香化酶抑制剂 21世纪初,第三代芳香化酶抑制剂进入临床应用,取得了比三苯氧胺更好的效果。其用于早期乳腺癌术后辅助治疗主要有以下几种方法: 初始应用 第三代芳香化酶抑制剂初始应用的代表性临床试验是ATAC试验和BIG 1-98试验。
　　ATAC试验在9366例绝经后乳腺癌患者中进行,比较患者术后接受5年芳香化酶抑制剂阿那曲唑、三苯氧胺治疗的疗效以及两药联用的疗效。目前ATAC试验已经公布中位随访100个月的结果。结果显示,阿那曲唑显著提高无病生存率(风险比为0.85, 95%CI为0.76~0.94,P=0.003),显著降低复发风险(风险比为0.76, 95%CI为0.67~0.87,P=0.0001)、降低远处转移风险(风险比为0.84, 95%CI为0.72~0.97,P=0.022)和对侧乳腺癌复发风险(风险比0.60,95%CI为0.42~0.85,P=0.0004)。但最初的试验结果并没有显示出阿那曲唑与三苯氧胺两药联用组较任一单独用药组存在更多生存获益。
　　BIG 1-98试验则对患者术后接受5年的来曲唑、三苯氧胺或两药序贯治疗进行比较,到目前为止已获得初步结果。与ATAC试验结果一致,初始使用来曲唑与三苯氧胺相比,显著降低无病生存率(风险比为0.82,95%CI为0.71~0.95,P=0.007)。
　　序贯应用 在长达5年的三苯氧胺辅助内分泌治疗中,很多患者因长期使用三苯氧胺而出现肿瘤耐药,同时由于三苯氧胺的双重作用,延长其使用时间反而会促进肿瘤生长。三苯氧胺的肿瘤耐药机制可能与生长因子受体通路的激活、雌激素受体的激活或抑制通路的改变有关。但是,耐药出现时肿瘤的生长仍然依赖于雌激素的作用。有假说提出,在使用三苯氧胺2~3年后换用芳香化酶抑制剂,可以降低肿瘤发生三苯氧胺耐药的可能性,同时也能避免因长期使用三苯氧胺而导致的促肿瘤生长作用,从而提高辅助内分泌治疗的疗效。
　　在为验证上述假说而进行的临床试验中,IES试验是规模最大的一个。该研究共纳入4724例绝经后乳腺癌患者,入选的条件是在术后使用三苯氧胺辅助治疗2~3年且没有疾病事件发生的患者,患者继续使用三苯氧胺或换用依西美坦治疗至5年。中位随访55.7个月,依西美坦组与三苯氧胺组相比,无病生存率得到显著提高(风险比为0.76,95%CI为0.66~0.88,P=0.0001)。ABCSG 8试验和ARNO 95试验也发现相似的结果,应用2~3年三苯氧胺后,换用阿那曲唑与继续使用三苯氧胺相比,换用阿那曲唑组肿瘤复发危险降低40%(风险比为0.60, 95%CI为0.44~0.81,P=0.0009)。ITA试验同样观察到,与继续使用三苯氧胺相比,换用阿那曲唑后会有生存获益。
　　延续用药 即使经过5年三苯氧胺辅助内分泌治疗后,乳腺癌患者仍然处于肿瘤复发和转移的危险中,医师们曾经设想通过延长辅助内分泌治疗的时间来降低肿瘤复发和转移的危险。但是,几项使用三苯氧胺超过5年的临床试验观察到不一致的结果。苏格兰三苯氧胺辅助治疗试验和NSABP B-14试验显示,服用10年三苯氧胺与服用5年相比,不仅无法获得更多的生存益处,而且还有疗效变差的趋势。但在2007年圣安东尼奥会议上,ATLAS试验结果显示,与服用三苯氧胺5年相比,用药6~10年患者乳腺癌的复发率和死亡率均有下降趋势。因此,三苯氧胺的使用时间仍是一个有争议的话题。
　　令人欣慰的是,MA-17试验、NSABP B-33试验和ABCSG 6a试验得到了一致的结果??使用三苯氧胺5年后,继续使用5年的芳香化酶抑制剂会获得更好的疗效。MA-17试验将三苯氧胺治疗5年且无疾病复发的患者随机分入来曲唑组和安慰剂组。这个试验在中位随访时间为2.4年时被终止,因为此时发现来曲唑组的无疾病生存率显著高于对照组(风险比为0.58,95%CI为0.45~0.76,P=0.0001)。值得注意的是,在中位随访30个月时,安慰剂组中有6%的患者出现了疾病事件,进一步说明激素受体阳性乳腺癌患者在5年内分泌治疗后仍有一定的复发率。奥地利ABCSG 6a试验中使用的药物是阿那曲唑,能完成5年三苯氧胺或三苯氧胺加氨鲁米特联合治疗并且未出现疾病事件的患者进入ABCSG 6a试验。该试验共纳入856例患者,随机分入服用阿那曲唑3年组或不用药组。随访5年后结果显示,阿那曲唑显著减少肿瘤复发(风险比为0.64,95%CI为0.41~0.99,P=0.047)。两组的总生存率没有显著差异。NSABP B-33试验发现,依西美坦降低乳腺癌复发的相对危险与其他芳香化酶抑制剂相似,差异并无统计学意义。
　　安全性 临床试验发现,第三代芳香化酶抑制剂较三苯氧胺具有一定的药物安全性优势。用阿那曲唑和依西美坦治疗的患者,其子宫内膜癌、阴道出血、排液和潮热发生率降低,缺血性脑血管事件减少,但肌肉骨骼系统疾病和骨折的发病率升高。来曲唑组潮热、关节炎、关节痛和肌痛发生率高于安慰剂组,但是阴道排液的发生率降低。临床试验还证实,三种芳香化酶抑制剂都能提高骨质疏松和骨折发病率,这可能是通过使三苯氧胺的拟雌激素样保护作用丧失和使雌激素水平降得更低而导致的。
　　ATAC试验是目前第三代芳香化酶抑制剂中唯一随访时间超过5年的规范内分泌疗程的临床试验,其最新100个月安全性随访结果显示,阿那曲唑组与三苯氧胺组骨折的相对危险系数并未随时间的推移而增加,在5年治疗结束后,两组骨折发病率基本相似,骨盆骨折发病率在治疗中以及治疗后都保持稳定。
　　结论 多个临床试验的一致结果显示,第三代芳香化酶抑制剂目前已成为绝经后乳腺癌患者辅助内分泌治疗的标准用药。将来需要解决的问题包括,哪些患者需要辅助内分泌治疗?哪些患者能从长期的辅助内分泌治疗中获益?辅助内分泌治疗到底应该进行几年?哪种芳香化酶抑制剂更有效?如何减少内分泌治疗的不良反应?这些问题都需要依靠进一步的临床研究来解答。