2009年St.Gallen早期乳腺癌初始治疗国际专家共识解读

6月17日，《肿瘤学年鉴》（Ann Oncol）在线发表了《2009年St.Gallen（圣加仑）早期乳腺癌初始治疗国际专家共识》（以下简称《共识》，其英文原文全文可在我的网络硬盘下载）。《共识》肯定了针对特定指标，如雌激素受体（ER）、孕激素受体（PgR）、人表皮生长因子受体2（HER2）等确定的不同亚组来进行辅助治疗的重要性。《共识》还提出，早期乳腺癌各辅助治疗模式（如内分泌治疗、化疗、靶向治疗）应根据各自的相应指征来制定适宜的治疗策略。本文分别从化疗、内分泌治疗和局部区域治疗三个角度，对《共识》进行全面解读，以期将早期乳腺癌治疗的新理念及时传递给广大读者。唐山工人医院腺体外科潘荟丞

局部区域治疗概览

　　目前依据循证医学证据获得的专家共识和治疗指南尚不足以指导个体化治疗。局部控制对改善低危患者的生存至关重要，但远处转移风险对高危患者生存影响超过了局部控制。确定包括局部区域治疗的方案时须进行个体化分析，以达到规范个体化治疗目的。
　　保乳治疗
　　目前对保乳手术足够的切缘距离仍存争议，多数北美放射肿瘤医师认为，切缘阴性即可（肿瘤未超过切除标本的染色表面），而外科医师和欧洲放射肿瘤医师更接受肿瘤距离切缘为2~5 mm。切缘发现有浸润性癌成分者，其同侧乳房复发风险增加。有证据表明，导管原位癌（DCIS）需更大的切缘距离，可能反映了DCIS倾向于间断蔓延。《共识》认为，当切缘存在浸润性癌或DCIS时必须行再次扩大切除，而存在小叶原位癌（LCIS）时则不须扩大切除。对于DCIS，切缘距离＜1 cm时是否须行扩大切除，专家意见尚不一致。
　　《共识》建议通过肿瘤整形外科技术进行较大范围的切除并使患者获得满意的美容效果。
　　此外，保乳术后放疗是DCIS的标准治疗，但多数专家认为老年、低分级、切缘明确阴性的DCIS患者可避免放疗。多数专家认为，接受保乳治疗的≥60岁且预后较好者可接受加速全乳照射。部分乳房照射仍处在试验研究阶段，因患淋巴瘤曾接受过部分乳房放疗的乳腺癌患者可能是部分乳房照射的指征。对肿瘤较小、临床淋巴结阴性、ER阳性的老年患者，保乳术后可考虑应用内分泌治疗而不是放疗。
　　前哨淋巴结活检
　　前哨淋巴结活检（SLNB）已成为临床腋淋巴结阴性者腋窝处理的金标准。新辅助治疗可使20%~40%患者的腋窝降期，新辅助治疗后SLNB可能使这些患者避免腋清扫术。一项荟萃分析和意大利米兰乳腺中心的研究结果均支持对新辅助化疗后的患者予以SLNB。对前哨淋巴结存在微转移（<2 mm）者是否须行腋清扫术的试验正在进行中，同时，单中心研究中位随访39个月的结果显示，对前哨淋巴结存在微转移者不行腋清扫术的腋窝复发率＜2%。
　　《共识》对SLNB的适应证及前哨淋巴结存在微转移者的后续处理原则进行了重点讨论。90%的专家支持SLNB可作为除T4d期外，临床腋淋巴结阴性浸润性乳腺癌患者的标准治疗，阴性患者可避免腋清扫术。当存在前哨淋巴结微转移或孤立肿瘤细胞时，69%的专家不同意对所有患者避免行腋清扫术，但对于有选择的患者（原发肿瘤较小、组织学类型较好等），92%的专家认为可避免腋清扫术。
　　预防性对侧乳房切除手术
　　虽然预防性对侧乳房切除（CPM）手术的比例在逐渐增加，但《共识》认为，目前仍缺乏CPM可提高生存率的证据。
　　乳房切除术后放疗
　　近年来，乳腺癌放疗理念发生了显著变化，大家对局部治疗与远期生存的关系有了更深理解。最近有关乳房切除术后放疗的临床试验正在试图细化总体4:1的生存率，即每减少4例患者的局部复发就可以减少1例患者的死亡。对于非常高危复发风险患者，远处转移对其生存的影响远远超过了局部控制对其生存的影响。相反，低危患者接受放疗后生存率的改善较为乐观，有报道表明，每减少1例患者的局部复发，就可以减少1例死亡。
　　对于浸润性乳腺癌患者，多数专家认为，对于有≥4个淋巴结转移者而言，乳房切除术后放疗是标准治疗，但是对于所有1~3个淋巴结转移者则不是，不过，对年轻患者或伴有其他不良预后指标者应予以推荐。

辅助化疗方案的抉择

　　关于辅助化疗的抉择，包括化疗的适应证、方案的选择、疗效评价等一直是大家争论不休的问题，其中早期乳腺癌全身治疗的决策问题尤为突出。根据《共识》，不应再根据单一危险因素选择治疗方案，而应参照新的计算方法，以各种治疗方法的适应证为着眼点，为临床医师提供早期乳腺癌的全身治疗决策。将早期乳腺癌的辅助化疗对象根据ER、PgR和HER2状态分为不同的亚组，并根据临床病理学特征选择最适合的治疗。
　　从2007到2009：辅助治疗理念的变化
　　2007年St.Gallen专家共识推荐，根据患者年龄、肿瘤大小、激素受体状态、肿瘤细胞分级、脉管瘤栓、HER2状态、淋巴结状态而将其分为低、中、高危复发风险人群，为两年来临床医师选择合适的治疗方案提供了依据。
　　最新的《共识》对早期乳腺癌的辅助治疗进行了更深入的讨论，由于对既往“根据患者单一危险因素而推荐治疗方案”策略的质疑，基于早期乳腺癌治疗中的三点关键问题，即如何更好地应用内分泌治疗、抗HER2治疗以及化疗，专家组认为“坚持执行治疗指南”的观点可能会受不同国家和地区对基因及影像学检测支付能力的影响。因此，《共识》认为，不应再考虑“依据单一危险因素选择治疗方案”，而是推荐了新的计算方法，此方法或许更适合地区性及“个体化治疗原则”的需求。
　　2009：辅助化疗方案的选择
　　早期乳腺癌辅助化疗适应证的选择较进展期乳腺癌更为困难，避免过度治疗及治疗不足是难点。《共识》从与2007年共识不同的角度出发，以各种治疗方法的适应证为着眼点，为临床医师提供早期乳腺癌的全身治疗决策。新的计算方法将早期乳腺癌的辅助化疗对象界定为HER2阳性、三阴性（ER、PgR、HER2均为阴性）、ER阳性而HER2阴性三组人群。
　　对肿瘤＜1 cm、无淋巴结转移、无其他潜在复发风险（脉管浸润）者，可不给予任何全身治疗，激素受体反应型者可接受内分泌治疗。对于接受抗HER2治疗的HER2阳性者，化疗联合或序贯曲妥珠单抗受益的指征并未被试验充分证明，单独应用曲妥珠单抗而不接受化疗的指征亦未被证实，所以如何应用化疗及分子靶向治疗尚须进一步证实。同时，对ER强阳性表达者给予曲妥珠单抗联合内分泌治疗而不联合化疗是合理的，但仍须进一步证实。
　　三阴性患者由于高复发风险，绝大部分应接受化疗，而对于特殊类型乳腺癌如髓样癌、顶泌型癌及腺囊癌，由于其低危性可不接受化疗，但若为三阴性患者也应接受化疗。对于接受内分泌治疗的ER阳性、HER2阴性的患者，辅助内分泌治疗是否联合化疗应根据危险因素而定（表）。
　　对内分泌治疗中加入化疗没有统一推荐的化疗方案，但专家组建议使用含紫杉类方案，多西他赛联合环磷酰胺方案与剂量密集多柔比星联合环磷酰胺序贯紫杉醇方案均可作为辅助方案的选择。专家组认为，在选择化疗适应证时对既往的预后因子还应予以充分的考虑，如Ki67（低表达＜15%，中表达15%～30%，高表达＞39%）、有丝分裂相，当传统的预后因子对指导化疗无助时，多基因序列测定结果可作为参考因素之一。

表 ER阳性、HER2阴性患者辅助化疗方案的选择

内分泌治疗概念10要点

　　以下10点是《共识》中内分泌治疗的新内容，也是临床医师必须掌握的概念。不难看出，其中很多观点已在我们的临床实践中应用，因此中国的乳腺癌治疗已经毫无疑问地与世界水平接轨，我们缺乏的只是新药的临床试验和基础研究，但随着今后肿瘤最新研究理念的逐渐推广，我们有理由期待能最终战胜癌症。
　　1 新的内分泌治疗机会
　　剥夺激素治疗的机制是引起凋亡，而这一作用会因增加钙的聚集而得到调节。凋亡可增加G蛋白结合受体（GPR30）的表达，反过来也会被其拮抗剂G1诱导。抗血管生成剂能增加他莫昔芬（TAM）的效果，细胞谷胱甘肽表达水平高可抵抗雌激素效果，应用谷胱甘肽抑制剂BSO耗尽谷胱甘肽将使细胞重新对雌激素治疗敏感。
　　2 ER和HER2的串扰
　　研究显示，ER和HER2通路的串扰可导致二者相互影响对方的疗效，该结果来自抗ER治疗和表皮生长因子受体（EGFR）家族治疗的研究。例如吉非替尼和TAM或阿那曲唑的联合、拉帕替尼和来曲唑的联合。更多探讨HER2和ER联合治疗的研究正在进行。
　　3 CYP2D6酶
　　另一个重要的研究与细胞色素P450 2D6（CYP2D6）异常相关。我们知道CYP2D6是人体肝脏中一种重要的酶，TAM进入体内后在CYP2D6酶的作用下，变成有活性的TAM代谢物Endoxifen发挥作用。而抗抑郁药能降低这一酶的活性。所以正在服用抗抑郁药的患者同时接受TAM治疗时疗效较差。这表明增加TAM的剂量可能会克服这类患者从TAM到Endoxifen的代谢。尽管如此，大多数专家认为，当患者接受TAM治疗时，CYP2D6不是常规的检测指标。
　　4 基因分析和免疫组化
　　多基因分析已经被广泛地应用于在经典病理检测的基础上增加有用的预后信息，并在某些情况下将患者分成不同亚组可判断其能否从辅助放、化疗中受益。研究显示，从基因分析中获得的信息使30%的患者改变了治疗决策，主要是避免了化疗。对于激素受体阴性者，没有资料显示有可用的信息。各种基因表达谱的研究与通常的病理检查进行比较表明，基因表达谱在激素受体、EGFR家族和增殖因子的使用上都显示了新的作用，而以往这些标志可能仅用来选择特定的治疗，而在预后信息方面，似乎仅对增殖因子有意义。
　　5 绝经前患者的内分泌治疗
　　TAM或TAM联合卵巢功能抑制5年，均是内分泌反应性绝经前妇女可接受的标准治疗方案。专家认为，单用卵巢功能抑制或卵巢切除去势仅在非常特殊的情况下才能使用。绝经前妇女禁忌单用芳香化酶抑制剂（AI）。对于有TAM禁忌证的患者，AI可与卵巢功能抑制同时使用。在这种情况下，确认卵巢功能已被抑制到绝经后水平非常重要。
　　6 绝经后患者的内分泌治疗
　　大多数专家认为，AI将是激素受体阳性绝经后乳腺癌妇女的标准辅助内分泌治疗。最佳的治疗间期是2～5年。对于AI最合适的间期，专家们仍有一些分歧，目前还没有超过5年的安全性资料。
　　7 AI和TAM
　　对某些非常低危的患者，在最初5年的内分泌治疗，TAM和AI对比差异不大。对此类患者，最好考虑患者的耐受性，以达到最大疗效、最小副作用、对健康状况和生活质量影响最少的原则。而高危患者初始用AI更好。
　　8 ER检测
　　专家推荐任何可检测的ER染色均可被定义为ER阳性，所有对内分泌治疗有反应的肿瘤都应接受辅助内分泌治疗。如果PgR阳性患者的ER为阴性，则应进一步接受免疫组化确认。
　　9 内分泌治疗反应性
　　内分泌治疗反应性已被简单定义为在肿瘤内有ER染色即可。大多数专家认为病理报告中对百分数的描述优于单纯的评分。激素受体染色显示，如果≥50%的肿瘤细胞被染色，表明为内分泌高反应性肿瘤。
　　10 受体表达与化疗的相关性
　　低表达水平的ER、PgR是化疗的适应证，而高水平ER、PgR表达是单用内分泌治疗的指征。

《共识》节选

　　抗HER2治疗
　　ASCO/CAP（美国临床肿瘤学会/美国病理医师学会）联合工作组推荐，HER2阳性的定义为免疫组化法（IHC）显示＞30%的肿瘤细胞膜均一、强染色，或荧光原位杂交（FISH）显示HER2基因拷贝数：17号染色体着丝粒＞2.2或显色原位杂交（CISH）显示每个细胞核的HER2信号点在6个以上。
　　两项曲妥珠单抗相关研究??FinHer和HERA的更新结果继续证实了其对HER2阳性患者的价值，提示其标准治疗时间仍为1年。而对于肿瘤＜1 cm但无腋窝淋巴结受累的HER2阳性患者，其危险增加的证据有限，尚无给予抗HER2治疗的确切建议。

　　新辅助治疗
　　新辅助治疗的主要目的是增加保乳手术的可能性。多数专家认为，如果患者有接受新辅助治疗的指征，其治疗方案应包括紫杉类药物、蒽环类药物和抗HER2药物（针对HER2阳性乳腺癌）。
　　对于绝经后激素受体强阳性的乳腺癌患者，行新辅助内分泌治疗而不行化疗是合理的选择。新辅助治疗的时间应持续5～8个月或直至获得最大肿瘤反应。

　　生育力的保留
　　目前尚无证据表明，妇女在确诊乳腺癌后妊娠对其预后有不良影响。对于化疗后保留女性患者生育力的方法，专家组认为目前尚无任何一种可用方法的价值已获得证实。

　　双膦酸盐的使用
　　新的证据表明，双膦酸盐具有骨保护的作用，但专家组并不认为，接受辅助内分泌治疗的骨健康状况正常的乳腺癌患者应常规使用双膦酸盐。

　　男性乳腺癌
　　专家组认为，在男性乳腺癌的辅助治疗中，他莫昔芬是标准疗法，不推荐使用AI。