长春瑞滨联合表阿霉素新辅助化疗治疗乳腺癌的临床研究

【摘要】　目的　评价长春瑞滨联合表阿霉素新辅助化疗治疗乳腺癌的近期疗效及副反应。方法用长春瑞滨联合表阿霉素化疗对Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌64例进行新辅助化疗3～4周期,表阿霉素60mg/m² d1、长春瑞滨30mg/m²d1、8,4周为1个周期。结果　临床有效率(cCR+PR)为84.4%,病理完全缓解率(pCR)12.5%。副反应为白细胞下降、恶心呕吐、脱发、静脉炎、头痛等,患者均可耐受。结论　3～4周期长春瑞滨联合表阿霉素新辅助化疗是治疗乳腺癌安全、有效的化疗方案。上海市黄浦区中心医院乳腺外科汪成

【关键词】　乳腺肿瘤；化学疗法

Neoadjuvant chemotherapy with vinorelbin and epirubicin for the treatment of breast cancer patients　

Wangcheng,jiangke,zhanggang,peijianyu, baojialin, Department of Breast Surgery，District Central Hospital ,Shanghai  200002

【Abstract】　Objective 　To evaluate the efficiency and toxicity of neoadjuvant chemotherapy with vinorelbin(VNR) plus epirubicin (EPI-ADM)in the treatment of breast cancer patients. Methods 64 stage Ⅱ、Ⅲbreast cancer patients were treated with EPI-ADM 60mg/m² on day 1 , VNR 30mg/m² on day 1 and day 8 by intravenous injection with 28 days as a course. Results 　The clinical response rate was 84.4%,8cases (12.5%) achieved complete pathologic response, Main toxicities included tolerable leukopenia、gastroenteric side effects、alopecia、phlebitis、and cephalalgia. Conclusion  Neoadjuvant chemotherapy with vinorelbin(VNR) plus epirubicin ( EPI-ADM) is a safe and effective method for preoperative treatment of breast cancer.

【Key words】　Breast neoplasms；Chemotherapy

 

　新辅助化疗在乳腺癌的应用已获肯定，已成为国际上普遍接受的局部晚期乳腺癌标准治疗方案[^1,2]。乳腺癌的新辅助化疗方案较多,各个方案疗程和疗效也存在差异[³]。我院自2005年1月～2008年6月用长春瑞滨联合表阿霉素联合化疗对64例Ⅱ、Ⅲ期原发性乳腺癌（不包括炎性乳腺癌）进行新辅助化疗,取得较好疗效,现将初步结果报告如下。

1.资料与方法

1.1临床资料

初发单侧乳腺癌共64例,年龄35岁～67岁,平均年龄52.13岁,新辅助化疗前都经病理确诊为乳腺癌,均有可测量的乳腺肿瘤病灶；患者的心、肺、肝肾功能正常,无心血管及代谢性疾病等慢性病,骨扫描、胸片和腹部B超检查除外远处转移。患者的临床特征见表1。

表1  64例病人的临床特征

特征	病例数	构成比
年龄（岁）
＜50岁	33	51.7%
≥50岁	31	48.3%
原发灶大小（cm）
＜5cm	11	17.2%
≥5cm	53	82.8%
区域淋巴结
N0	9	14.1%
N1-2	55	85.9%
肿瘤分期
Ⅱa期	5	7.8%
Ⅱb期	8	12.5%
Ⅲa期	40	62.5%
Ⅲb期	11	17.2%

1.2治疗方法

静脉注射长春瑞滨30mg/m²第1天、第8天,静脉注射表阿霉素60mg/m²第1天。每次化疗前常规静脉注射恩丹西酮和地塞米松,15min后先后静脉注射长春瑞滨和表阿霉素,最后用250ml生理盐水静滴。4周为1个周期,每次化疗前查肝肾功能、血常规及心电图。新辅助化疗结束2周后进行乳腺癌改良根治术或标准根治术。本组有效病例(CR+PR)患者术后继续NE方案进行辅助化疗，累计6周期。本组无效病例患者术后进行4周期TC方案辅助化疗 (多西他赛75mg/m² d1、环磷酰胺600mg/m²d1,3周为1个周期。)。术后55例患者行辅助放疗（放疗指征：腋窝淋巴结阴性但术后病理为脉管浸润阳性或（和）新辅助化疗前病灶≥5cm患者,行胸壁放疗；≥4个或20%阳性腋窝淋巴结患者，行锁骨上区域及胸壁放疗，强烈建议内乳区域放疗；1-3个阳性腋窝淋巴结患者，强烈建议行锁骨上区域及胸壁放疗）。

1.3疗效及毒性评价

1.3.1疗效标准:按WHO实体瘤疗效的统一标准,分为临床完全缓解(cCR)即可见的病变完全消失、部分缓解(PR)即肿块缩小50%以上、稳定(NC)即肿块缩小不及50%或增大未超过25%、进展(PD)即1个或多个病变增大25%以上或出现新的病变,病理完全缓解(pCR)指在病理切片检查未见肿瘤组织。CR+PR为有效病例。

1.3.2毒性标准:按WHO统一标准评价毒性,分为0度、Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度。如果中性粒细胞绝对值<1.5×109/L,血小板计数<100×109/L,或血清天冬氨酸转氨酶(AST)或丙氨酸转氨酶(ALT)高于正常值上限的2.5倍,应将化疗延迟,并给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)及保肝治疗。

1.3.3疗效评价: 新辅助化疗前、后用高频B超、临床查体和乳腺钼靶检测患者乳腺肿块和腋窝淋巴结,对比评价临床疗效,以B超测定结果为准^[4]。测量肿块采用WHO制定的双径法(指肿块两个最垂径的乘积)，淋巴结长径≥1cm且无正常淋巴结具有的高回声中心和低回声边缘的“靶环样”特征则诊断为转移淋巴结^[5]。手术后病理评价疗效。每次化疗前均查血常规、肝肾功能,并行临床查体和评价副反应。

1.4统计学处理

数据统计采用SPSS13.0统计软件包进行统计分析。

2.结果

2.1临床疗效

全部患者完成3-4个周期新辅助化疗,总有效率84.4%(54/64)。结果见表2。病理完全缓解率（pCR）8例（12.50%），其中4例手术标本未见癌组织残留，5例见导管原位癌残留。18例化疗前腋下区域淋巴结肿大细针穿刺细胞学活检阳性的患者中，4例（22.2%）手术标本中区域淋巴结未见肿瘤转移灶。

表2  新辅助化疗后患者的临床及病理疗效评估(例)

组别	例数	疗效					有效率(%) (cCR+PR)
		pCR	cCR	PR	NC	PD
3周期组	29	3	4	19	5	1	79.3%
4周期组	35	5	7	24	4	0	88.6%
总计	64	8	11	43	9	1	84.4%

表3  临床完全缓解与病理完全缓解对照表

病理缓解 临床缓解	pCR	非pCR	合计
cCR 非cCR 合计	5 3 8	6 50 56	11 53 64

2.2毒副反应

患者在化疗中出现不同程度的白细胞下降,Ⅲ度以下的白细胞降低多可自行缓解,Ⅲ度白细胞下降用集落刺激因子（G-CSF）皮下注射,也可缓解，未发生败血症以及由此引起的死亡；化疗前静脉给予恩丹西酮预防恶心呕吐，患者基本可以耐受；化疗后生理盐水静脉点滴以冲洗静脉,静脉炎发生程度较轻，临床推荐病人选择PICC。另外患者还有脱发、贫血、乏力、面色潮红、头痛、心脏毒性等,未影响进一步化疗及手术。

3.讨论

乳腺癌新辅助化疗可以缩小肿瘤体积,降低临床分期，使原本不能手术的局部晚期肿瘤获得手术机会；新辅助化疗也是最好的化疗药物体内药敏试验。新辅助化疗的有效性已得到广泛认可。国外报道总有效率在60%～100%^[2],多数认为有效率在80%以上。本组近期临床有效率达到84.4%,12.5%的患者获得了病理完全缓解，与文献报道相似^[6、7]。并与NSABPB-18和B-27临床试验中4个疗程AC方案新辅助化疗疗效相似^[8、9]。有学者认为，3个疗程的NE新辅助化疗方案的临床疗效至少不低于4个疗程AC方案^[7]。NSABPB-18等^[8、10]研究表明新辅助化疗后乳腺癌原发病灶达到完全缓解的患者长期生存期有显著提高。故乳腺癌新辅助化疗的关键在于提高有效率,即提高cCR率和pCR率。

新辅助化疗以3～4个周期为宜，≤2个周期不能使化疗奏效,某些药物必须有一定的累加剂量才能发挥最佳作用,如诺维本,剂量需累加到120mg/m²后疗效方能达到最佳。本组3周期与4周期新辅助化疗有效率的差异无统计学意义（X²=1.032,P=0.491）。有研究表明新辅助化疗在肿瘤及淋巴结缩小(降期)效果方面,4周期组明显优于2周期组^[11]。我们在临床实践中常常观察到,肿瘤明显缩小往往出现在第2周期的后期，从近期疗效和出现病理完全缓解病例上来说采取三周期以上NE方案的新辅助化疗较为适宜,但其对患者长期生存率的影响方面还有有待进一步研究。

目前新辅助化疗存在一定的局限性,在其理论、方法及规范方面仍有很多问题需要研究与解决。主要问题：①由于术前的治疗干扰,使术后病理分期分型造成混乱,肿瘤生物学预后因素分析的难度增加，甚至难以估价病情；②局部病灶病理学上缓解带来盲目的乐观，让临床医师忽视了潜在微转移灶的后续治疗；③迄今为止，尚无一项试验证实新辅助化疗在局部晚期乳腺癌（LABC）患者远期生存上优于辅助化疗；④小部分乳腺癌患者对新辅助化疗不敏感，对于这部分患者来说，新辅助化疗可能将延误局部治疗的时机。

通过本次临床研究中临床缓解与病理缓解对照分析发现（表3），新辅助化疗后cCR和pCR存在相当比例的非重叠性，11例cCR只有5例为pCR，而8例pCR中仍有3例临床体检或B超上有肿块。虽临床完全缓解cCR病例中发生病理完全缓解pCR比较高（5/11）,二者有十分重要联系，但不能根据临床完全缓解来推断病理完全缓解。故在临床实践中，特别注意化疗后肿瘤体积的明显缩小往往给临床医师带来盲目乐观,从而导致手术范围的过分缩小。选择手术方式时必须注意切除范围和病理切缘的“干净”性，特别是多中心病灶及新辅助化疗后保乳手术应更谨慎，若切除不彻底，局部复发的可能性将增大。因此,在制定后续治疗方案时应充分考虑化疗前的整体病情和病理状态。

总之,以3～4个疗程的NE方案新辅助化疗能明显降低乳腺癌的分期,是治疗乳腺癌安全有效的方法,可以作为一种乳腺癌新辅助化疗方案供临床选择。

参考文献

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