从谈“化疗”色变到坦然面对“双刃剑”??正确认识乳腺癌化疗的常见毒副作用

   乳腺癌化疗是乳腺癌最重要全身辅助治疗之一，目前在全世界范围内已经得到广泛的认同和应用。经过人们几十年不懈的探索及历练，约100多组前瞻性随机临床试验的结果表明，从CMF到CAF/CEF，从蒽环类药物到紫杉醇类药物的开发利用应用临床，从术后辅助化疗到新辅助化疗，化疗可以提高乳腺癌的生存率、降低复发率和死亡率。同时，也使晚期或治疗后复发转移性乳腺癌的缓解率有了明显的提高。上海市黄浦区中心医院乳腺外科汪成

   目前，大多数抗肿瘤药物缺乏理想的专一性，在杀伤肿瘤细胞的同时，往往对机体增殖旺盛的正常组织细胞如骨髓造血细胞、肠上皮细胞、毛囊上皮细胞等产生相应的毒性。有些药物对某些重要脏器如心脏、肝、肾等也有损伤性。这些毒性作用往往给患者带来痛苦，甚至导致死亡。如何正确认识乳腺癌化疗的常见毒副作用，对于乳腺癌患者及家属顺利完成化疗至关重要。

（一）消化道反应

最常见的反应之一。通常比骨髓抑制出现的早，开始表现为口干，以后渐出现食欲下降，恶心、呕吐、腹泻，严重者可迫使停止化疗，但一般不构成剂量限制性毒性。

1．恶心、呕吐?发生率一般为65％～85％，铂类化合物如DDP化疗时可达100％。恶心、呕吐往往是患者所认为的最严重的化疗副作用。严重的呕吐可导致电解质紊乱，代谢性碱中毒，加重营养不良及恶液质。过去处理措施主要应用酚噻嗪类、胃复安、多潘立同(吗丁啉)、镇静剂等，效果一般较差。近年来对呕吐生理学研究的新认识使止吐研究取得突破性进展。抗癌药物可刺激5-羟色胺(5-HT)的大量释放，5-HT与5-HT3受体结合激活呕吐反射，引起呕吐。新一类止吐药5-HT受体拮抗剂问世，该类药物对抗癌药物引起的呕吐有良好的止吐效果。这类药物的作用机制是选择性的阻滞5-HT与中枢神经系统的化学受体感受区和上消化道传入迷走神经上的5-HT3受体结合，使之不发生呕吐。如蒽丹西酮/枢丹等。目前使用5-HT受体拮抗剂+地塞米松方案较为多见。

2．粘膜炎或溃疡  发生率约为40％。在生理状况下，消化道粘膜上皮细胞的更新周期为7天左右，抗肿瘤药物通过抑制粘膜基底层的增殖干细胞而干扰上皮细胞的正常替代，引起口腔炎、食管炎、口腔溃疡及出血等。在治疗乳腺癌的常用药物中，5-FU和MTX最易引起粘膜炎。保持口腔卫生，鼓励患者进富含维生素及高蛋白饮食，或应用有关解毒剂如甲酰四氢叶酸钙等可预防之。

3．腹泻  发生率大约75％，原因是由于胃肠道上皮细胞受到破坏，小肠粘膜萎缩，肠绒毛变短或脱落，影响对营养物质的消化和吸收。腹泻发生的程度和持续时间取决于化疗药物的类型和剂量，应用大剂量5-FU和MTX时最易发生，严重者可呈血性腹泻。

（二）骨髓功能抑制 

   在抗肿瘤药物中，除了激素、BLM、VCR和L-门冬酰胺酶（L-ASP）等，多有不同程度的骨髓抑制的毒副作用，表现为各种血细胞成分减少，是乳腺癌最常见的剂量限制性毒性。

1.临床表现：①粒细胞减少  是化疗药物主要的骨髓毒性表现。临床上以CTX、MTX、5-FU、ADM等为代表，粒细胞在8～10天降到最低点，在17～20天内恢复到正常水平。粒细胞低下的主要危险是感染。②血小板减少③红细胞减少

2．防治：

①一般升白药，如利血生、鲨肝醇。

②中药，目前一定升血作用的中成药种类繁多。

③造血生长因子：（1）粒细胞集落刺激因子：粒细胞集落刺激因子（granulocyte?colony stimulating  factor）类药物主要是基因重组人粒细胞集落刺激因子（rHG?CSF）。国内常用的制剂有惠尔血等。治疗性用药：在化疗过程中白细胞总数在2.0×10⁹／L以下或中性粒细胞总数在1.0×10⁹／L以下，应用一般药物无效时予以应用。可给予150～300 μg（50～100 μg／m2或2～5 μg／kg），每日1次，皮下或静脉注射，白细胞回升至4.0×10⁹／L以上时停药。预防性用药：在应用含有泰素、诺唯本等骨髓抑制较强的联合化疗方案时，以及有计划的加大化疗剂量时，为保证化疗的如期完成，可预防性应用G-CSF。可于每周期化疗的未次给药后24、48或72小时开始应用。每次75～150 μg（2 μg／kg），皮下注射，每日1次，连用10～14日。不良反应有肌肉、关节酸痛。注意事项：用药期间，隔日检查白细胞和粒细胞计数，根据情况减量或停药。避免化疗开始前使用此药。不要与其他药物混合注射。有药物过敏史或过敏体质者慎用。（2）红细胞生成素：临床使用的红细胞生成素（erythropoietin）是基因重组人红细胞生成素（rHu-EPO），简称EPO。（3）血小板生成素（thrombopoieti1n，TPO）。

④成份输血 在晚期乳腺癌应用紫杉醇类药物化疗时，可能遇到严重的骨髓抑制，此时可考虑进行成份输血。

（三）脱发

发生率和程度与所用抗肿瘤药物种类及剂量有关，ADM、VP-16、CTX常引起明显的脱发，停药后有时仍会继续。原因是由于抗肿瘤药物损害了毛囊干细胞，导致毛囊萎缩，使头发脆弱，易于折断或脱落。一般而言，化疗所致的脱发是暂时性的，再生毛发的颜色和/或结构有时发生变化。头发再生并不意味着化疗无效，这是正常组织获得抗药性例子之一。目前，尚无有效的方法能够防止脱发，应尽量减少梳洗头发的次数，避免使用刺激性较强的洗发剂。有资料表明，化疗期间用冰帽进行头皮降温，可预防或减轻接受ADM化疗患者的脱发。

（四）肝脏毒性

乳腺癌化疗所涉及的肝脏毒性多数无临床症状，通常只表现为血清谷丙转氨酶、血清直接和间接胆红素的升高，仅在个别晚期病人可表现为严重的病毒性肝炎的情况。在化疗过程中出现轻度的单项转氨酶升高时，并非化疗绝对禁忌证，需要时应行护肝排毒治疗。临床常用的保护肝脏的药物种类繁多，但多数效果并非完全肯定，一般可选用2～3种联合应用，无效时予以更换。?

（五）心脏毒性

长期应用化疗药物会产生心肌损害的主要药物为蒽环类，尤其是ADM。心脏毒性有时可为致死性。ADM导致的心脏毒性分为急性（心律失常、心包炎、心内传导阻滞）及慢性（心肌病、充血性心力衰竭）两种。ADM引起的心脏毒性与其累积量有关，一般在辅助治疗中，累积量在200～240 mg/m2很少引起心脏毒性，但有些患者即使在很低剂量时也可发生，而有时＞550 mg/m2仍属安全范围。高龄、有心脏病史和心脏区域接受过放射治疗者易发生，有报告ADM每3周静脉注射比每周静脉滴注的心脏毒性大。及早发现心脏的亚临床改变是避免致死性心肌损害的关键。

（六）对卵巢功能和月经状态的影响

烷化剂如CTX能够破坏卵巢的生殖细胞，造成闭经和引起产生甾类激素细胞的缺乏，进而使循环的雌激素水平下降，导致不孕。化疗诱导的闭经发生率为73％～77％，这与患者年龄有关，≤40岁者发生率为37％，而≥41岁则为97％。目前，化疗诱导的闭经与临床治疗效果之间的关系尚无定论。

（七）继发恶性肿瘤

乳腺癌化疗可通过损伤正常细胞DNA而诱发第二原发癌(second malignant neoplasms,SMN)。目前尚缺乏大量详细的资料对辅助化疗是否能增加SMN做出定论，但有必要提高警惕。