浅谈乳腺癌的生物治疗

早在20世纪50年代，科学家们就发现了肿瘤发生和发展的分子生物学机制。研究发现，细胞增殖、分化、凋亡和浸润等生物学行为是受基因编码的蛋白质操纵的，而编码这些关键性蛋白质的基因的突变将导致这些细胞向恶性肿瘤细胞表型的方向发展。“生物治疗”是指运用机体的自身成分或实验室制备的药物，直接干扰肿瘤细胞形成的分子通路，并刺激宿主对肿瘤的防御机制或恢复细胞正常表型，达到肿瘤治疗的目的，有些文献上称之为“生物反应修饰剂治疗”或“免疫治疗”。与传统的放射治疗和化学治疗不同的是，这些生物治疗方法的共同特征是选择性作用于肿瘤发生和发展所必须的分子靶点，生物治疗的定义希望反映生物治疗对肿瘤生长和转移在分子水平的分子通路抑制作用，同时又体现出生物治疗具有小于传统的细胞毒性药物化疗的毒性作用。上海市黄浦区中心医院乳腺外科汪成

在乳腺癌生物治疗中，不同的生物治疗方式通常是直接作用于乳腺癌细胞的无限制生长能力、浸润能力、转移潜能、肿瘤血管形成，或作用于肿瘤获得性耐药性的靶点等环节。乳腺癌生物治疗可能的治疗策略主要包括以下几个方面。

1．乳腺癌细胞增殖活性的调节  目前对乳腺癌细胞增殖周期的调节方间己经进行了大量的基础研究，对其细胞周期中的关键性分子有了较深刻的了解。许多原癌基因和抑癌基因的产物与乳腺癌增殖活性密切相关。研究发现，乳腺癌发生发展过程中，生长因子及其受体的过度表达现象十分普遍，Her激酶家族的异常表达在乳腺癌中十分常见，其中20％～30％的乳腺癌存在Her-2 基因的过度表达，其过度表达往往提示预后不良。在乳腺癌中Her-2的高表达与肿瘤细胞的高转移活性密切相关。Her-2高表达的乳腺癌多为雌激素受体（ER）阴性、淋巴结转移阳性的低分化癌，这种患者的无瘤生存率（DFS）和总体生存率（OS）都很低。多因素分析研究表明 Her-2的基因扩增和高表达的乳腺癌患者预后不佳，作为乳腺癌的基因标志物之一，Her-2的高表达在乳腺癌的预后判断中具有重要意义。

2．乳腺癌细胞核受体的调控  生长因子可通过细胞质中的信号传导通路而激活DNA结合蛋白，从而调控细胞核内的基因的活性。而一些脂溶性物质（类固醇激素、维甲酸类和维生素D等）则可以直接进入细胞而与细胞核表面的受体结合，调节细胞核内基因的转录活性，从而直接刺激细胞的生长和分化。卵巢切除术和雌激素抑制剂等乳腺癌内分泌治疗就是依据抑制雌激素与核受体结合的理论，某种程度上说内分泌治疗是第一种有效的乳腺癌生物治疗。其他类似的药物如维甲酸类药物和维生素D等，在实验室条件下也能与乳腺癌细胞的核受体直接作用而发挥抗肿瘤生长的作用。由于此类药物具有口服方便、毒副作用小、能长期服用等优点，对于存在乳腺癌高危因素的女性来说，此类药物可能是乳腺癌生物预防的有效药物，在乳腺癌治疗中的价值还有待证实。

3．乳腺癌细胞凋亡的调控  近10多年来，研究发现正常细胞和肿瘤细胞部是处于增殖和死亡的动态平衡之中。细胞的程序化死亡（凋亡）是由一系列蛋白酶的诱导和调控的细胞“自杀”行为，是机体组织的正常发展和重塑型的基础，也是原生物对细胞损害的基础反应形式。乳腺癌治疗中的放射治疗和多数化疗都可导致肿瘤的凋亡。调控凋亡的细胞信号通路可以作为乳腺癌生物治疗的策略，主要有以下两个重要的原因：首先，对抗凋亡抑制的生物治疗可以恢复细胞的正常凋亡过程，从而导致肿瘤细胞的程序化死亡；其次，对抗凋亡抑制的生物治疗还可以提高DNA损伤性药物或其他治疗的疗效。  

4．乳腺癌细胞浸润、转移和血管生成的调控  丧失与周围细胞和基质的接触抑制作用，浸润并通过基底膜转移至远处脏器是恶性肿瘤细胞的基本特征，同时实体瘤的进一步生长还需要依靠肿瘤细胞诱导的新生血管的形成以提供足够的营养和血供。这些因素都在肿瘤细胞的远处转移中有重要意义。由于肿瘤的转移与患者的长期生存率密切相关，因此，乳腺癌的转移是乳腺癌生物治疗的重要环节。乳腺癌细胞的转移通常需要通过失接触抑制、生长失控、浸润基底膜、通过新生血管或淋巴管播撒、在远处脏器停留和生长等过程。因此，乳腺癌的系统性播撒的过程中的多个步骤中都存在抑制肿瘤转移的环节。

目前已有相当多的生物治疗药物开始进人乳腺癌治疗的临床应用及临床试验。乳针对Her-2受体的单克隆抗体赫赛汀（herceptin）己被批准上市应用于乳腺癌的治疗，是目前为止最成功的乳腺癌生物治疗策略，在我科已经成熟应用。另外，针对EGFR的单克隆抗体Iressa、针对VEGF的单克隆抗体Avastin以及IGFR的单克隆抗体也在临床研究之中，并显示出较好的临床应用前景。

在生物工程技术的支持下，随着对乳腺癌生物学行为的分子和基因水平的了解的加深，新的生物治疗药物将会不断出现，不久的将来在乳腺癌生物治疗领域将可能出现大量有效的治疗药物，不断丰富乳腺癌的生物治疗手段并提高乳腺癌治疗的效果。乳腺癌生物治疗将可能成为与手术治疗、化学治疗、放射治疗和内分泌治疗并列的一种重要的乳腺癌治疗模式。