硼替佐米联合甲泼尼龙治疗难治/复发性多发性骨髓瘤的疗效观察

李新 陈世论  钟玉萍  胡影  张佳佳  安娜

 

【摘要】 目的  回顾性分析硼替佐米联合甲泼尼龙治疗复发、难治性多发性骨髓瘤患者的疗效及不良反应。方法  20例复发或难治MM患者均应用硼替佐米1.75mg，1、4、8、11d给药，同时在1、4、8、11d联合应用甲泼尼龙40mg/d （4例），80mg/d（ 2例）,120mg/d（ 2例）,200mg /d（7例）,300mg/d（ 5例）。结果  中位随访时间6（3-19）个月，应用疗程数1-8个（平均4个），20例难治或复发患者中16例获得不同程度的缓解，总有效率为80%。在完成3-4个，5-6个及8个疗程的治疗后，MM患者的总反应率分别达到了86.7%（13/15例）、83.3%（5/6例）、100%（2/2例）。主要的不良反应为血液系统毒性，呼吸道感染，乏力，胃肠道反应和周围神经病变。结论  采用硼替佐米联合甲泼尼龙治疗复发、难治性MM患者疗效确切，起效迅速，有效率较高，缓解率高，毒副作用轻，应优先考虑使用。北京朝阳医院京西院区血液与肿瘤科陈世伦

【关键词】多发性骨髓瘤；难治/复发性；硼替佐米；甲泼尼龙

Effects of Bortezomib combination with methylprednisolone in treatment of refractory or relapsed multiple myeloma.  Li Xin, Chen Shi-lun, Zhong Yu-ping, Hu Ying, Zhang Jia-jia, An Na. Beijing Chaoyang hospital, Capital University of Medical Sciences, Beijing 100043,China

【Abstract】Objective  To elucidate the curative effects and toxicity of Bortezomib  combination with methylprednisolone in treatment of refractory or relapsed multiple myeloma(MM). Method Twenty MM patients received Bortezomib 1.75mg/m² on days 1,4,8,11, combination with methylprednisolone 40mg/d （4 cases），80mg/d（ 2 cases）,120mg/d（ 2 cases）,200mg /d（7 cases）,300mg/d（ 5 cases）.Results The overall response rate was 80%(16/20). with the median of follow-up time of six (3-19)months and 1-8 cycles (4 cycles) therapy, The overall response rate were 86.7%（13/15）,83.3%（5/6）,100%（2/2）after received 3-4，5-6 and 8 cycles therapy, respectively. Main toxicities were haematologic, respiratory tract infections, fatigue, gastrointestinal side effects and peripheral neuropathic. Conclusion Bortezomib  combination with methylprednisolone is an effective and with a higher response rate and safe therapy regimen in treatment of refractory or relapsed multiple myeloma.

【Key words】 Multiple myeloma, refractory or relapse, Bortezomib, methylprednisolone

 

多发性骨髓瘤（MM）是一种不可治愈的血液系统恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的10%，近年来发病呈逐渐上升趋势。因MM患者年龄较大，缓解率低，复发率高，联合化疗甚至自体造血干细胞移植虽然提高了MM的缓解率并延长了患者的生存期，但最终均复发并产生耐药，而且随着化疗次数的增加预后愈差^[1]。硼替佐米作为一种新型的靶向治疗药物在治疗多发性骨髓瘤中取得了较好的疗效^[2]。我们应用该药物联合不同剂量甲泼尼龙治疗20例经各种治疗失败的复发、难治性MM患者，现将结果报告如下。

 

资料与方法

1.对象：2005年11月至2008年11月，共有20例多发性骨髓瘤患者在我科接受硼替佐米联合甲泼尼龙治疗。所有患者经骨穿、血清免疫球蛋白、蛋白电泳、影像学等方法诊断均符合MM的诊断标准；并且经过多次化、放疗等方法治疗无效、复发或效果不佳者。其中男性13例，女性7例，诊断到治疗的中位时间为28（2-82）个月，伴有髓外浆细胞瘤4例，病程平均43（2-82）个月；在接受万珂联合甲泼尼龙治疗前20例患者曾应用过的中位化疗数为10（2-22）个（包括MP、M2、VAD、DVD、ESHAP、反应停及砷剂等）；其中3例患者曾接受自体造血干细胞移植2次，4例已行过放疗。临床资料见表1。

 

表1    20例复发或难治性多发性骨髓瘤患者的临床资料

临床资料	数值
年龄[岁M(范围)]	57.5(42-76)
类型(例数) IgG/κ	5
IgG/λ	1
IgA/κ	3
IgA/λ	2
IgD/λ	2
λ轻链型	3
κ轻链型	3
双克隆型	1
Durie-Salmon分期    Ⅲ A期	14
Ⅲ B期	6
国际分期系统       Ⅰ期	11
Ⅱ期	3
Ⅲ期	6
诊断至治疗时间[月M(范围)]	43（2-82）
骨髓瘤细胞比例[%M(范围)]	21（1.5-77.5）
血微球蛋白（mg/L）	3.175(0.93-21.1)
白蛋白(g/L)	32.35(23-43.8)g/L
C-反应蛋白(mg/L)	5(0.1-43)
血沉(mm/h)	37.5(3-166)
乳酸脱氢酶(U/L)	136.8(77.8-232)
白细胞(×109)	4.1（2.4-11.6）
血红蛋白(g/L)	104（48-149）
血小板(×109)	169（100-362）

 

2 .治疗方法：20例复发或难治MM患者均应用硼替佐米1.75mg，1、4、8、11d给药，同时在1、4、8、11d联合应用甲泼尼龙40mg/d （4例），80mg/d（ 2例）,120mg/d（ 2例）,200mg /d（7例）,300mg/d（ 5例）。

3.疗效评估与不良反应观察：疗效评估主要采用Blade疗效标准^[3]，分为完全缓解(CR)，接近完全缓解（NCR），部分缓解（PR），轻微反应（MR），疾病稳定（SD），疾病进展（PD），以取得的最佳疗效作评估。按照国际肿瘤组织毒副作用统一命名法的标准(NCI CTCAE 第三版)判断不良反应。

结    果

1.病例随访：对20例应用万珂联合甲泼尼龙治疗的复发或难治性MM患者均进行了评估。中位随访时间6（3-19）个月，接受1个疗程治疗的有1例，2个疗程4例，3个疗程4例，4个疗程5例，5个疗程1例，6个疗程3例，8个疗程2例。应用疗程数1-8个（平均4个）。

2.疗效评估：20例难治或复发患者中16例获得不同程度的缓解，总有效率为80%。其中1例患者应用了1个疗程治疗后因转氨酶升高而拒绝继续使用，但该患者1个疗程后本病就取得了部分缓解。19例患者在接受了2个疗程治疗后进行了疗效评估，其中5例CR，2例NCR，8例PR,2例SD,2例PD；4例患者只接受了3个疗程的治疗，其中2例PR, 1例SD, 1例PD,11例患者在完成4个疗程后进行疗效评价，其中6例CR,1例NCR,4例PR。1例患者在进行第5疗程治疗过程中因髓外浆细胞瘤进展而改用其它治疗方案。5例完成了6个疗程的治疗，3例CR,1例NCR,1例PR。2例患者8个疗程治疗后分别达到CR和NCR。

表2  不同疗程疗效反应[例（%）]

疗效	2个疗程(19)	3-4个疗程(15)	5-6个疗程(6)	8个疗程(2)
有效率（CR+NCR+PR）	15 (78.9)	13(86.7)	5(83.3)	2(100)
CR	5(26.3)	6(40)	3(50)	1(50)
NCR	2(10.5)	1(6.7)	1(16.7)	1(50)
PR	8(42.1)	6(40)	1(16.7)	0
疾病稳定	2(10.5)	1（6.7）	0	0
疾病进展	2(10.5)	1（6.7）	1（16.7）	0

注：CR：完全缓解；Ncr：接近完全缓解；PR：部分缓解

3.不良反应：血小板减少最为常见，其中血小板降至3万以下的只有2例，而降至3-5万之间的有4例。其次为呼吸道感染，神经毒性，其中1例患者在用药过程中出现癫痫，1例患者既往存在慢性治气管炎，治疗过程中出现肺性脑病。治疗前合并肾功能不全的患者，中位肌苷204.2(147-561)umol/L，在应用万珂联合甲泼尼龙治疗过程中肾功能均较前有所好转。

表3   不良反应

不良反应	例数
血小板减少	9
白细胞及血小板同时减少	3
消化道反应	3
肝功异常	2
同时出现肝功异常及消化道反应	2
乏力	4
离子紊乱（低钾血症）	1
乏力合并消化道反应	1
肺炎	5
上呼吸道感染	7
上呼吸道合并泌尿系感染	2
1-2级神经毒性	6
3-4级神经毒性	1
带状疱疹	3
癫痫	1
肺性脑病	1

 

讨论

采用常规化疗及自体造血干细胞移植均不能治愈MM，难治及复发性MM的治疗一直是困扰临床医生的一个难题，因此寻找新的治疗方法和策略极为重要。在一项多中心临床研究中，Richardson^[4]等报道，硼替佐米治疗202例复发、难治性MM患者，可评估193例的总反应率为35%，中位到疾病进展时间为6.6个月，对照组仅为3个月。Jagannath^[5]等报道55例复发、难治性MM患者随机分为硼替佐米1.0mg/m² 和1.3mg/m²组，总反应率分别为33%和50%，联合应用地塞米松后提高到44%和62%。最近文献报道的硼替佐米联合其他多种化疗药物治疗MM都取得了令人鼓舞的疗效^[6]。

我们的研究目的是，探讨硼替佐米联合甲泼尼龙治疗复发、难治性MM的疗效及安全性。本研究中总反应率为80%，在完成2个疗程的治疗后总反应率为78.9%，其中2例在疾病稳定后由于经济等原因而没有继续使用，2例因为疾病进展而停止使用。而在完成3-4个，5-6个及8个疗程的治疗后，总反应率分别达到了86.7%、83.3、100%，疗效令人鼓舞，与上述文献报道相比，疗效显著优于单用硼替佐米及硼替佐米联合其他的化疗方案。我们的结果显示应用硼替佐米联合甲泼尼龙治疗复发、难治性MM患者达到4个疗程后疗效均好于2个疗程，并随着疗程数的增加，有效率进一步提高，CR和NCR比例增加，提示疗程数与缓解程度有关，8个疗程后可以达到最佳治疗效果。因此我们建议采用硼替佐米联合甲泼尼龙治疗复发、难治性MM至少需要2个疗程，最好应用4个疗程以上以期达到最佳治疗效果。

在本研究中，采用硼替佐米联合甲泼尼龙治疗复发、难治性MM患者，最常见的血液性不良反应为血小板减少，大部分患者血小板减少为一过性，随药物停用后很快恢复。其他主要不良反应，如乏力、胃肠道反应、转氨酶升高等，在对症治疗及停药后均得到恢复，与鲍立等报道的不良反应相似^[7]。但本研究中感染的发生率较高，其中上呼吸道感染最为常见，其中5例患者在治疗过程中合并了肺炎，另有3例并发了带状疱疹。其中只有1例患者因为既往存在慢性支气管炎，在治疗过程中不但合并肺炎，同时伴发了肺性脑病而中断治疗，其他患者经积极抗炎治疗后好转。本组患者感染发生率较高的原因与应用较大剂量的激素有关。另外一个主要的不良反应是周围神经病变，往往发生在完成4个疗程以上的患者中，但多为1-2级神经毒性，大部分患者均可耐受，经过1-3个月后症状可逐渐缓解，但症状完全消失者较少。其中1例患者发生了4级的神经毒性，该患者既往曾应用过较多影响末梢神经的药物。

我们的结果显示采用硼替佐米联合甲泼尼龙治疗复发、难治性MM患者疗效确切，起效迅速，有效率较高，缓解率高，毒副作用轻，虽然有许多不良反应，但均可耐受，对于既往经过反复治疗的复发、难治性MM患者不失为一种新的安全、有效的治疗手段，应优先考虑使用。当然，对于既往存在慢性心肺疾病的老年患者，甲泼尼龙的剂量应适当减少。

                           参 考 文 献

[1] Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. Extended follow-up of a phase Ⅱ trial in relapsed, refractory multiple myeloma. Cancer, 2006,106:1316-1319

[2] Chanan-kena A, Miller KC. Velcade, Doxil and Thalidomide (VDT) is an effective salvage regimen for patients with relapsed and refractor multiple myeloma. Leukemia ＆ lymphoma, 2005,46: 1103-1104

[3] Bladé J, Samson D, Reece D, et al. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation. Myeloma Subcommittee of the EBMT. European Group for blood and Marrow Transplant. Br J Haematol, 1998,102:1115-1123

[4] Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med, 2003, 348:2609-2617

[5] Jagannath S, Durie BG, Wolf J, et al. Bortezmib therapy alone and in combination with dexamethasone for previously untreated symptomatic multiple myeloma. Br J Haematol, 2005, 129:776-783

[6] Oakervee HE, Popat R, Currv N, et al. PAD combination therapy(PS-341/bortezomib, doxorubicin and dexamethasone) for previously un treated patients with multiple myeloma. Br J Haematol, 2005, 129:755-762

[7] 鲍立，卢锡京，张晓辉等，硼替佐米为主的联合方案治疗初治多发性骨髓瘤。中华内科杂志，2008，47：107-110