第12届国际多发性骨髓瘤会议纪要

 

国际骨髓瘤学会第12届会议于2009年2月26～3月1日在美国华盛顿举行，来自世界46个国家的代表约1460人参加本届大会。现将会议的主要内容简介如下。

一．新的药物的应用显著提高了多发性骨髓瘤（MM）患者的疗效及总生存期：

本次会议上关于MM的新药物组合方案的文献占了非常大的比例。单独应用硼替佐米治疗难治MM的反应率达到31%，Thomas等研究认为联合地塞米松及表阿霉素（PAD）的总反应率可到78%；联合沙立度胺或雷利度胺的总反应率可到89%；联合马法兰及强的松（VMP）的总反应率可达到60%-75%；联合环磷酰胺及地塞米松（VCD）可达81%；联合马法兰、强的松及脂质体阿霉素（VAMP）的有效率可达94.7%；联合环磷酰胺、沙立度胺及地塞米松（VCTD）的有效率为92.5%，同时发现应用硼替佐米的患者较少发生静脉血栓；Palumbo 等认为VMPT较VMP有更高的缓解率，并且硼替佐米1.3mg/m²每周一次用药,每周期四次可以减少周围神经病变的发生率。既往应用雷利度胺联合地塞米松治疗耐药的MM患者，应用含有硼替佐米的方案仍然可以取得很好的疗效；北京朝阳医院京西院区血液与肿瘤科陈世伦

作为一线药物，VISTA最新试验结果显示VMP（硼替佐米联合马法兰及强的松）方案可使患者产生迅速而持久的反应，对于有不良预后指标（年龄 ≥75岁，肌酐清除率 <60 ml/min，高危染色体 t(4;14), t(14;16), del 17p）的患者仍然有效， VISTA试验的结果认为好的缓解率可以延长患者的无疾病进展期（PFS）及总生存期（OS）。我国陈世伦等报道一组多中心临床试验，研究硼替佐米联合沙利度胺的化疗方案治疗新诊断的多发性骨髓瘤患者的有效率和安全性。能评价的患者共30例，总的反应率达100%，缓解率（CR+nCR) 为53.8%，毒副作用大多都能耐受。

Torben 等的一项重要研究发现：硼替佐米被认为可以刺激MM患者骨的重建，成骨的标志碱性磷酸酶以及骨钙素的增加在接受硼替佐米治疗的患者中被发现。在骨的活检标本中发现患者的每平方米的成骨细胞明显增加。即使在既往应用双磷酸盐的患者也未发现有成骨的增加。该研究显示：一线应用硼替佐米治疗的患者应用一个疗程后就可以看见明显的成骨标志的升高，而这部分患者均为应用双磷酸盐。此外，地塞米松与硼替佐米联合可以增加骨细胞的活性。VISTA试验的结果认为VMP对骨髓瘤溶骨性病变的作用明显优于MP。Terpos等认为目前新的抗骨髓瘤的药物如：沙利度胺、雷利度胺以及硼替佐米均具有刺激MM患者骨重建，抑制破骨细胞活性的作用。

一项随机，双盲，多中心试验比较之前至少接受过一次治疗的MM患者分别接受LD（雷利度胺，地塞米松）和PD（安慰剂，地塞米松）的临床研究，结果表明：LD组（170例）和PD组（171例）中位无疾病进展期分别为 37.1个月，19.9个月 （P<0.001）。完全缓解率8%和1%，部分缓解率 44%和16%，总反应率 53%，16%（P<0.001）；Richardson等进行的一项三期临床试验发现雷利度胺联合硼替佐米及地塞米松对存在高危因素的MM患者有很好的疗效，总有效率为98%；雷利度胺联合硼替佐米及脂质体阿霉素的有效率为93%。

Lacy等研究雷利度胺联合地塞米松对新诊断多发性骨髓瘤患者TTP，PFS，OS的影响。34名患者纳入该项研究，所有患者均服用雷利度胺25mg d1-21，地塞米松40mg d1-4  d9-12  d17-20，28天一个周期。4个周期后患者可进行自体干细胞移植(ASCT)，有13例患者初始治疗后接受了ASCT。结果31例患者达到PR(包括PR)以上的疗效，CR+VGPR 占56%。21例只接受雷利度胺-地塞米松化疗未进行ASCT的患者中 CR+VGPR为67%。自体干细胞移植患者和雷利度胺、地塞米松( Rev-Dex)治疗患者的2年PFS分别是83%和59%，2年的OS是92%和90%，3年的OS是92%和85%。Rel-Dex治疗新诊断的多发性骨髓例患者疗效好，反应持久。美国骨髓移植协作组与欧洲骨髓协作组等4个国际协作组进行的一项关于高剂量地塞米松联合雷利度胺（RD）及低剂量地塞米松联合雷利度胺（Rd）对MM患者疗效及总生存期的研究发现：患者总反应率RD组高于Rd组，而总生存期RD组低于Rd组。这就引发了人们在新药应用的同时如何应用地塞米松的重新思考。

二．I/II/III期临床试验：

由于多发性骨髓瘤仍然是一种无法治愈的疾病，因此我们仍然迫切需要许多新的药物。此次会议有相当多的关于临床前期的新药的文献，将主要部分简介如下：

A771726是治疗风湿性关节炎的药物-免疫抑制剂来氟米特的代谢活性产物，Baumann等研究发现二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）抑制剂来氟米特在体外具有较强的抑制MM细胞的活性，是一个非常令人鼓舞的新型治疗MM的药物；Richardson 等研究Akt信号转导的抑制剂和 JNK的激动剂联合硼替佐米治疗既往接受硼替佐米治疗后复发的患者，发现总有效率为38%，主要的不良反应为血小板减少，淋巴细胞减少，中性粒细胞减少和贫血；Roccaro等发现CCI-779联合硼替佐米治疗复发难治MM的一期临床试验，总有效率为33%。副作用可以耐受；HuLuc63是一个人源化的直接作用于CS1的单克隆抗体，是一个细胞表面的糖蛋白，这种糖蛋白在MM细胞表面普遍表达，其联合硼替佐米治疗复发难治的MM患者有效率可达50%；VPA丙戊酸，一种组蛋白去乙酰基酶的抑制剂，Park等的研究认为联合硼替佐米可以明显地抑制MM细胞的成长。

络氨酸激酶抑制剂在MM中的作用：络氨酸激酶在MM的发病机制中起着非常重要的作用，而且已经证实一种络氨酸激酶抑制剂?达沙替尼在体外对MM具有抗肿瘤活性和抗血管新生的活性。Crusoe等研究发现达沙替尼联合硼替佐米及地塞米松治疗复发难治的MM患者是一个非常令人鼓舞的选择；具有t(4;14)或t(14;16)易位的MM患者对传统的化疗耐药，因而具有较差预后，Bisping等研究发现一种新型的靶项治疗药物??络氨酸激酶受体的抑制剂（TRKI）联合硼替佐米及地塞米松在体外可以克服这一不良预后因素。

Robert等进行的关于新的蛋白酶体抑制剂?NPI-0052的一期临床研究发现：这种新的蛋白酶体抑制剂尽管在机理上有可能比硼替佐米有更大的毒性，但临床显示尚有很好的耐受性。

三.  关于自体造血干细胞移植（ASCT）：

一项I期的随机地临床试验发现在进行自体造血干细胞移植之前预处理应用马法兰和硼替佐米可以较既往的大剂量马法兰加全身放疗有更好的疗效，且副作用较小。硼替佐米作为一种新型的药物，越来越多的应用于移植前的预处理中，PAD方案后进行ASCT，而后再应用雷利度胺和强的松或单用强的松维持，有53%的患者可达到完全缓解，1年的无疾病生存率为92%。

四．特殊类型浆细胞病的治疗：

系统性淀粉样变性：Zoder等研究了16例系统性淀粉样变性的患者，应用硼替佐米1.3mg/m²,d1,8,15,22,地塞米松40mg,d1,2,8,9,15,16,22,23;马法兰9 mg/m^2，d1-4 。可评价的8例患者中有6例达到较好的缓解，并且相应的器官的功能也得到一定的恢复。

华氏巨球蛋白血症：Roccaro等的一项36例复发难治的华氏巨球蛋白血症的患者应用硼替佐米联合美罗华的研究，所有患者既往均接受过平均3个周期的治疗，方案包括美罗华，福达华，2-CDA，CHOP方案以及瘤可宁等。结果显示：硼替佐米1.6 mg/m²,d1,8,15,，美罗华375 mg/m²,d1,8,15,22，28天为一个周期，共用6个周期，总的有效率达90%以上。患者耐受良好，而且无严重的周围神经病变发生。Roccaro等研究认为巨球蛋白血症是一种无法治愈的淋巴浆细胞肿瘤，一种新的药物HDAC（Histon deacetylase）抑制剂在体外对巨球蛋白血症有显著活性。

五．关于预后因素：

 多发性骨髓瘤患者的生存期变化很大，短者仅生存数月，长者可存活10年以上，影响多发性骨髓瘤的预后因素较为复杂，此次会议中关于预后判断的文献也非常之多，现摘要介绍如下：

 新加坡的一项研究认为亚二倍体的重叠是独立于所有的临床及实验室指标的预后不良因素，即使对接受硼替佐米治疗的患者也不除外；Broyl 等认为关于预后分析：除了常规应用的微球蛋白，白蛋白及染色体异常以外，基因图谱的分析可以发现t(4;14);t(14;16)t(14;20)t(14;16)同疾病的严重程度呈相关性；文献中还提到碱性磷酸酶的升高预示着良好的治疗效果。t(14;20)(q32;q12)是以较少见的与预后不良有关的染色体畸形。

肝细胞生长因子（HGF）的水平同硼替佐米的治疗反应具有相关性。既往的研究发现血清中HGF的升高是MM患者预后不良的标志。Svachova等研究发现应用硼替佐米治疗的患者治疗前血浆中高水平的HGF的水平是疗效不佳的重要标志。

治疗前较低的血小板凝血酶敏感蛋白的患者应用硼替佐米的疗效较差。在获得CR或VGPR的患者中血管新生被更多的抑制。血管新生的最重要的抑制剂为血小板凝血酶敏感蛋白。因此血小板凝血酶敏感蛋白有可能成为更好的预后因素。

 

           北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心：

            北京朝阳医院（京西院区）血液科： 陈世伦 钟玉萍