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- 陈世伦主任医师 教授
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医院:
首都医科大学附属北京朝阳医院西院
科室:
血液与肿瘤科
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- 硼替佐米联合CMPT方案治疗多发性骨髓瘤临床观察
- 作者:陈世伦|发布时间:2011-07-21|浏览量:1320次
安娜 李新 钟玉萍 胡影 张佳佳 刘晓辉 陈世伦
[摘要] 目的:观察硼替佐米联合异环磷酰胺、甲强龙、沙利度胺(V-CMPT)治疗多发性骨髓瘤的临床疗效和不良反应。方法:2008年1月??2010年6月我院血液科对24例初治和复发难治多发性骨髓瘤患者应用V-CMPT方案进行治疗,3周为一周期,治疗2周期。应用骨髓细胞学检查、M蛋白鉴定以及其他血液学指标评价病情及疗效。结果:①初治的9例患者中,CR 3例,PR 5例,MR 1例;复发难治的15例患者中,CR2例,nCR 2例,PR3例,MR6例,NC 2例。两组间疗效未见明显差异。总的CR/nCR率29.2%,ORR 达到91.7%。②2周期V-CMPT化疗后,患者的血红蛋白、血清白蛋白及血清β2微球蛋白得到明显改善;③不良反应多为一过性可控制,包括胃肠道反应、血小板减少、周围神经病变等,经对症处理或间歇期停药多好转,不影响化疗的继续进行。结论:V-CMPT方案对初治和复发难治性多发性骨髓瘤有明显的临床疗效,能够明显改善血液学指标,药物耐受性良好。北京朝阳医院京西院区血液与肿瘤科陈世伦
[关键词]多发性骨髓瘤;硼替佐米;异环磷酰胺;甲强龙;沙利度胺;不良反应
Effects of bortizomib in combination with CMPT for the treatment of multiple myeloma
An Na, Li Xin, Zhong Yuping, Hu Ying, Zhang Jiajia, Liu Xiaohui,Chen Shilun
Abstract Objective:To investigate the efficacy and toxicity of bortizomib in combination with ifosfamide,methylprednisolone,thalidomide(V-CMPT)for the treatment of multiple myeloma. Method:Twenty-four patients with newly diagnosed or relapsed/refractory MM were treated with V-CMPT from January 2008 to June 2010.The regimen was repeated every three weeks as one cycle,and each person received two cycles.We adopted the examination of bone marrow and M protein and other hematological markers to evaluating the condition of disease and the therapeutic response.Results:Of the nine patients with newly diagnosed MM,three had a complete remission(CR),and five had a partial response(PR),and 1 had a minor response(MR);OF the patients with relapsed/refractory MM,two had a CR,two had a near CR(nCR),three had a PR,six had a MR,and two were no chang(NC).There was no obvious difference in the two groups.The overal response rate(ORR)was 91.7%,and the CR/nCR rate was 29.2%.After two cycles,the levels of hemoglobin,the serum albumin and the serum β2-microglobulin were obviously improved.The main adverse evens were transient ,including gastrointestinal reaction,thrombocytopenia,neuropathy,which could controlled during the interval of chemotherapy or by symptomatic treatment and had no influence on the chemotherapy .Conclusions:V-CMPT is effctive against the newly diagnosed and relapsed/refractory MM and can improve the related hematological markers with high response rate and tolerable toxicities.
Key words:multiple myeloma;bortizomib;ifosfamide;methylprednisolone;thalidomide;adverse evens
多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)好发于中老年人,约占血液系统恶性肿瘤的10%。在我国随着医学诊断水平的提高和人口的老龄化,发病率呈逐年上升的趋势[1]。由于恶性浆细胞的髓内髓外浸润,骨质被破坏和异常免疫球蛋白大量生成,MM患者主要表现为骨痛、贫血、肾功能损伤以及反复感染等。当前仍认为MM是一种不可治愈的疾病,传统化疗总体治疗反应率约50%-60%,而仅有<5%的患者能获得完全缓解,中位生存时间约3年。自沙利度胺及其类似物、硼替佐米等靶位治疗药物的出现,以及自体造血干细胞移植的开展,MM的治疗已取得了长足进步[2]。本研究对24例应用硼替佐米联合CMPT方案(V-CMPT)治疗的MM患者进行了疗效观察及安全性评价。
病例与方法
1.一般资料:24例多发性骨髓瘤患者为2008年1月??2010年6月期间于我院血液科住院并接受V-CMPT方案治疗的患者。诊断分期符合张之南等主编的《血液病诊断及疗效标准》。其中男性11例,女性13例,中位年龄54.5(38~73)岁。IgG型5例,IgA型7例,IgD型3例,轻链型7例,非分泌型2例。Durie-Salmon分期Ⅲa期21例,Ⅲb期3例。ISS分期Ⅰ期2例,Ⅱ期12例,Ⅲ期10例。初治9例,复发难治15例。复发难治患者中位病程30个月(6-79个月),既往接受过MP(马法兰+泼尼松)、VAD(长春新碱+阿霉素+地塞米松)、砷剂等多方案多疗程治疗,中位疗程数10(6-29),其中8例曾接受过硼替佐米为基础的治疗(包括PD、PT、P-VAD),10例曾接受过含环磷酰胺的化疗,12例曾接受过沙利度胺治疗,2例曾接受过单次或双次自体移植。伴髓外浸润的4例。治疗前平均血红蛋白浓度81.2g/L(47-110g/L),平均骨髓浆细胞比例44.2%(5%-98%),血M蛋白(IgG、IgA型)均值5223 mg/dl(1210-11900 mg/dl),24小时尿轻链(IgD及轻链型)均值17.57g(1.16-42.1g)。表
2.治疗方案:
硼替佐米1.0-1.3 mg/m2,d1、4、8、11静脉注射,每21d为1个周期;同时联合异环磷酰胺0.5g-1.0 g/d,d1、4、8、11静脉输注;甲强龙1~2mg/Kg/d,d1、4、8、11静脉输注;沙利度胺100mg/d。治疗期间常规给予止吐、保护胃粘膜、保肝、美司那解救等治疗,水化碱化尿液;预防性口服拜阿司匹林抗凝、阿昔洛韦抗病毒治疗。对重度贫血、血小板减少的患者酌情给予成分输血等支持。每隔4-6周应用双磷酸盐治疗骨髓瘤骨病。
3.临床观察项目
治疗前后常规进行骨髓细胞学检查以及血尿M蛋白鉴定(包括免疫固定电泳)、血常规、血清白蛋白、血清β2微球蛋白的检验。合并髓外浆细胞瘤的患者根据髓外浸润部位选择超声、CT或MRI检查。
4.统计学分析
计量资料以`x ±2.58s或`x表示,应用SPSS18.0统计软件对数据进行分析处理。比较两组间疗效差异采用χ2检验。对治疗前后各血液学指标的变化进行配对t检验。
结果
1.疗效标准:采用Bladé疗效标准,主要根据M蛋白及骨髓浆细胞的变化情况分为完全缓解(CR)、接近完全缓解(nCR)、部分缓解(PR)、轻微缓解(MR)、无变化(NC)等。
2.治疗反应:24例患者中,有20例化疗前后成功采集骨髓并进行了细胞学检查,治疗前平均骨髓浆细胞比例44.2%(5%-98%),治疗后为6.7%(0%-20%),10例降至5%以下。有M蛋白分泌的22例患者中,5例血尿M蛋白转阴(其中3例免疫固定电泳阴性);其余17例患者中,有效的15例血M蛋白(IgG、IgA型)水平下降38.9%-97.8%,24小时尿轻链(IgD及轻链型)下降62.7%-88.1%。参照Bladé疗效标准:总的CR/nCR率29.2%,ORR达到91.7%。
表1:应用V-CMPT化疗2周期后初治及复发难治MM患者的疗效及比较(n=24例)
|
CR |
nCR |
PR |
MR |
NC |
ORR(%) |
CR/nCR(%) |
初治(n=9) |
3 |
0 |
5 |
3 |
0 |
100 |
33.3 |
复发难治(n=15) |
2 |
2 |
3 |
6 |
2 |
86.7 |
26.7 |
P值 |
|
|
|
|
|
0.511 |
1.000 |
注:ORR=CR+nCR+PR+MR
初治的9例患者中,CR3例,PR5例,MR1例(表1)。
复发难治的15例患者中,CR2例,nCR2例,PR3例,MR6例,NC2例(表1)。
既往接受过硼替佐米为基础治疗的8例患者中,CR1例,PR2例,MR3例,NC2例,ORR75%;既往接受过环磷酰胺化疗的10例患者中,CR2例,PR3例,MR3例,NC2例,ORR80%;既往接受过沙利度胺治疗的12例患者中,CR2例,nCR 1例,PR3例,MR5例,NC1例,ORR91.6%。自体移植后复发的2例患者治疗后均有效,1例PR,1例MR。
初治和复发难治患者缓解率及缓解程度比较(表1):初治患者CR/nCR率33.3%,ORR100%;复发难治患者CR/nCR率26.7%,ORR86.7%,P值均大于0.05,无统计学差异。
4例合并髓外浸润的患者,初治的1例达到CR;3例复发难治患者,2例MR,1例NC。
3.其他血液学指标的变化
血常规:合并不同程度贫血(HB47~100g/L)的19例患者中,2周期治疗后HB平均升高22.7g/L,P<0.01,有统计学意义(表2)。3例重度贫血的患者均脱离输血;3例血小板低下(PLT13~30*109/L)须输注单采血小板的患者,治疗2周期后血小板均恢复正常(100~300*109/L)。
血清白蛋白:合并不同程度低白蛋白血症(ALB12.7~33.8g/L)的22例患者,2周期治疗后(未输注人血白蛋白制品)白蛋白升高3.5~18.7 g/L,P<0.05,有统计学意义(表2)。其中5例达到正常值范围(35~55 g/L)。
血清β2微球蛋白:24例患者治疗后血清β2微球蛋白明显降低,P<0.01,有统计学意义(表2)。18例>3.5mg/L的患者中,有10例降至3.5mg/L以下。
表2:治疗前后血红蛋白、血清白蛋白、血清β2微球蛋白的比较。
|
血红蛋白HB(g/L) n=19 |
血清白蛋白ALB(g/L) n=22 |
血清β2微球蛋白(mg/L) n=24 |
治疗前 |
81.21±33.148 |
28.668±13.82 |
6.24(1.26-19.99) |
治疗后 |
103.95±39.159 |
31.932±11.2 |
3.67 (0.84-12.6) |
P值 |
0.00 |
0.018 |
0.004 |
4.不良反应:分级参照NCI CTCAE 3.0。
①胃肠道反应:7例(29%),以便秘最多见,其他包括恶心、呕吐、腹胀、腹泻、纳差,为1-2级,经过相应对症支持治疗症状多改善。②血小板减少:6例(25%),5例为3-4级,间歇期血小板逐渐恢复,均无出血并发症,有1例因继续化疗的需要输注了单采血小板。③周围神经病变:5例(21%)出现手足麻木感,为1-2级,在给予营养神经治疗的同时考虑到沙利度胺的神经毒性,酌情将沙利度胺减量或暂时停用。④带状疱疹:1例(4%)在第二周期期间合并局部带状疱疹,经过抗病毒药物及局部治疗后好转,未影响化疗。⑤肝肾功异常:有1例(4%)在第一周期期间出现轻度肝损伤,保肝治疗后肝功恢复正常;1例(4%)在治疗初期出现急性肾功能不全,考虑与溶瘤有关,经过水化碱化尿液肾功能恢复。
讨论
与传统的细胞毒性药物不同,蛋白酶体抑制剂作用靶点为泛素-蛋白酶体通路[3],主要通过抑制IkB的降解,使具有促瘤细胞生长和抗凋亡作用的核因子kB(NFkB)与其抑制蛋白IkB结合而失活,从而抑制骨髓瘤细胞增殖,促进其凋亡,逆转瘤细胞耐药,增加化疗敏感性[4]。沙利度胺是第一个改变MM传统治疗的药物,主要是通过抗血管新生和免疫调节发挥抗骨髓瘤作用,提高了烷化剂、蒽环类以及激素的治疗效果[5]。有资料显示[6]沙利度胺联合美法仑、泼尼松(MPT)治疗初治MM的疗效优于MP方案,ORR率分别为76%、47.6%,CR率分别为15.5%、2.4%。全球多中心Ⅲ期临床试验显示[7]硼替佐米+美法仑+泼尼松(VMP)较MP方案治疗初治MM有明显优势,CR率分别为30%、4%,PR以上的缓解率分别为71%、35%。可见硼替佐米、沙利度胺改善了传统化疗药物的治疗效果,在短期缓解率的提高以及患者长期生存的改善方面发挥了积极作用。关于硼替佐米和沙利度胺的联合国内外已有所研究。Cavo在第50届ASH会议上阐述了对£65岁初治MM患者应用硼替佐米+沙利度胺+地塞米松(VTD)进行自体移植前诱导治疗的疗效明显优于沙利度胺+地塞米松(TD),两组的CR/nCR率分别为32%、12%,³VGPR分别为62%、29%[8]。由我院牵头的[11]硼替佐米+沙利度胺治疗新诊断MM,8周期后CR/nCR率达53.8%,ORR达100%,不良反应如血液学毒性、发热、乏力、胃肠道反应等,大多都能耐受。
国外研究发现[9]硼替佐米联合口服环磷酰胺、地塞米松(CVD)治疗初治的28例MM患者,4周期后CR/nCR率达46%,³VGPR为71%。Dives等人的研究显示[10]:CVD方案治疗复发难治MM患者CR率31%,ORR为75%,优于硼替佐米单药和硼替佐米联合地塞米松(VD)。本研究对24例接受V-CMPT治疗2周期的初治/复发难治MM患者进行了回顾性分析:总的CR/nCR率29.2%,ORR 达到91.7%。初治患者CR/nCR率33.3%,ORR100%;复发难治患者CR/nCR率26.7%,ORR86.7%。两组总的反应率及缓解程度似乎初治患者略显优势,但统计学分析未见显著性差异,有待病例数的进一步积累。在观察到相对较高的反应率的同时,缓解程度与前述试验相比还是有一定差距,考虑与本研究观察的疗程数较短,尚有部分患者未达到最大疗效有关。但高达91.7%的反应率、血液学指标的明显改善以及可控制的药物毒性已充分说明V-CMPT方案可以较快的降低肿瘤负荷,控制疾病进展,改善患者的生存质量,并且安全性较好。对于传统治疗无效的7例患者全部有效,有3例达到CR/nCR,可见硼替佐米与传统化疗药物不存在交叉耐药,而且能够逆转骨髓瘤细胞耐药。对于既往曾接受过硼替佐米、环磷酰胺、沙利度胺治疗的复发难治患者依然有效,缓解率分别为75%、80%、91.6%。说明这三种药物通过不同的机制发挥抗MM作用,具有联合增效作用。
此外本研究所观察到主要的不良反应依次为胃肠道反应、血小板减少、周围神经病变,除了一过性的3-4级血小板减少外,其余均为1-2级,经对症处理和/或停药后多可好转。可见小剂量沙利度胺在毒性降低的同时能够有效发挥抗MM的协同作用,提高患者耐受性,保证了化疗的顺利进行。本研究中只有1例(4%)合并带状疱疹,且未见血栓栓塞并发症,考虑与抗病毒药物及抗凝药物的预防性应用,以及疗程数较短有关。
综上所述,V-CMPT方案能够快速、有效、安全地治疗初治及复发难治MM。由于本研究涉及的病例数相对较少,有待临床资料的进一步积累。
参考文献
[1]陈世伦,武永吉等.多发性骨髓瘤第2版.北京:人民卫生出版社.2010.
[2]Kumar SK,Raikumar SV,Dispenzieri A,et al.Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies.Blood,2008,111:2516-2520.
[3]Adams J.The proteasome:a suitable antineoplastic target[J].Nat Rev Cancer, 2004,4(5):349-360.
[4] Nicholas Mitsiades, Constantine S. Mitsiades, Paul G..et al.The proteasome inhibitor PS-341 potentiates sensitivity of multiple myeloma cells to conventional chemotherapeutic agents:therapeutic applications[J].Blood,2003,101:2377-2380.
[5]Palumbo A, Facon T, Sonneveld P, et al. Thalidomide for treatment of multiple myeloma:ten years later.Blood 2008;111:3968?77.
[6]Palumbo A,Bringhen S,Caravita T,et al.Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma:randomised controlled trial. Lancet,2006,367:825-831.
[7]San-Miguel JF,Schlag R, Khageva NK,et al.Bortezomib and melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N EngL J Med,2008,359(9):906-917
[8]Michele Cavo.Superior complete response rate and progression-free survival after autologous transplantation with up-front velcade-thalidomide-dexamethasone compared with thalidomide- dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma.50th ASH Annual Meeting and exposition.
[9] Craig B. Reeder, Donna E. Reece, Vishal Kukreti, ,et al. Cyclophosphamide, bortezomib and dexamethasone (CyBorD) induction for newly diagnosed multiple myeloma: High response rates in a phase II clinical trial. Leukemia 2009 July; 23(7):1337-1341 .
[10]Faith E,Davies,Ping Wu, et al.The combination of cyclophosphamide, velcade and dexamethasone (CVD) induces high response rates with comparable toxicity to velcade alone (V) and velcade plus dexamethasone (VD). Haematologica, Vol 92, Issue 8, 1149-1150.
[11] Chen SL, Jiang B, Qiu LG,et al. Bortezomib Plus Thalidomide for Newly Diagnosed Multiple Myeloma in China. Anat Rec (Hoboken). 2010 Aug 23,1679-1684
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