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- 陈世伦主任医师 教授
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医院:
首都医科大学附属北京朝阳医院西院
科室:
血液与肿瘤科
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- 硼替佐米治疗多发性骨髓瘤导致急性肿瘤溶解综合症3例并文献复习
- 作者:陈世伦|发布时间:2009-08-06|浏览量:1880次
张佳佳 钟玉萍 陈世伦
多发性骨髓瘤(MM)是一种常见的血液系统恶性肿瘤,目前应用传统的治疗方法,MM仍然是一种不可治愈的疾病,患者的中位生存时间为3-4年。迫切需要新的治疗方法。靶向治疗的出现为MM患者带来了新的希望。硼替佐米(万珂)是一种全新的靶向治疗药物,体外及体内试验均证实它有抗MM作用。而且,在体外实验中,硼替佐米可以增加化疗敏感性,并克服对地塞米松等药物的耐药[1]。肾脏损害是MM比较常见而又具特征性的临床表现,其发生机制与过多轻链生成损害肾小管,高钙血症,高尿酸血症,高粘滞综合症,淀粉样变性及肿瘤细胞浸润有关,大量临床试验证实多发性骨髓瘤合并肾功能损害患者可以较安全地耐受万柯化疗,并且应用硼替佐米后肾功能稳定或好转,我们在应用万珂过程中有3例患者出现急性肾功能衰竭,考虑肾功能的恶化与肿瘤细胞溶解有关,为此我们进行了相关病例报导并文献复习。北京朝阳医院京西院区血液与肿瘤科陈世伦
病例资料:
病例特点 |
例1 |
例2 |
例3 |
性别 |
男 |
女 |
女 |
年龄(岁) |
63 |
64 |
56 |
类型 |
IgA-K |
IgG-λ轻链λ型 |
IgG-κ |
Durie-Salmon 分期 |
IIIA |
ⅢB |
ⅢA |
ISS分期 |
III |
II |
III |
血清肌酐(umol/l)
|
83 |
190 |
84 |
治疗前血免疫球蛋白 |
IgA78.70g/l,K轻链33.80g/l |
IgG9.75g/l,24小时尿液轻链定量λ27.22g |
IgG88.50g/l,κ轻链25.10g/l |
治疗后免疫球蛋白 |
IgA19.10g/l,K轻链9.89g/l |
IgG6.42g/l,24小时尿液轻链定量λ0.75g |
IgG15.80g/l,κ轻链5.10g/l |
治疗方案 |
硼替佐米+沙利度胺,VAD |
硼替佐米+沙利度胺,VAD |
硼替佐米+沙利度胺, |
[作者简介]:张佳佳(1978),女,首都医科大学附属北京朝阳医院(京西院区)血液肿瘤科。联系电话:(010)51718442。E-mail: zhangjiajia2008@sohu.com。
[通讯作者]:chenslcy@yahoo.com.cn
讨论:
硼替佐米(万珂)是一种选择性蛋白酶体抑制剂,它可以下调细胞周期相关的多酶复合体。蛋白酶体具有水解内源性核因子κB(NF-κB)抑制因子的作用,使NF-κB活化,而NF-κB是促进MM细胞生长,存活和耐药的重要因子。万柯通过抑制NF-κB诱导MM细胞(包括耐药的MM细胞)凋亡,下调MM细胞与基质细胞表达的粘附分子,进而减少细胞因子的分泌,抑制耐药。经过大规模临床试验证实万柯疗效确切,并且联合其它药物治疗MM能相互协同,起效迅速。
硼替佐米(万珂)应用过程中主要的不良反应有:周围神经病变(PN),消化道不良反应[3]如恶心(64%),腹泻(51%),便秘(43%),呕吐(35%),65%的病人出现疲劳,乏力,约12%的病人发生直立性或姿势性低血压,与万珂有关的另一项最常见的血液学毒性是血小板减少[2,3])在万珂治疗间歇期可恢复到初始水平。目前国内外尚无引起急性肾功衰竭或加重肾功能损害的相关报道。对于合并肾功能不全的多发性骨髓瘤患者,应用万珂后可改善肾功能。对肾功能不全的患者应用万珂不需作相应的剂量调整,并且疗效也不受血液净化的影响。
我们在应用万珂过程中有3例患者出现急性肾功能衰竭,经停药,透析及充分水化,碱化尿液等治疗后肾功能逐渐恢复,复查的M 蛋白(单克隆免疫球蛋白)水平均较治疗前有大幅度下降。对于万珂治疗多发性骨髓瘤患者中引起急性肾功能衰竭的具体机制并不十分明确。我们认为可能与以下因素有关:①患者应用药物后引起的全身炎症反应综合征:全身炎症反应综合征(SIRS)是由感染或非感染因素刺激宿主触发炎症过度反应的结果,这些因素刺激宿主免疫系统,释放体液和细胞因子,对血管张力和渗透性产生影响,从而导致微循环障碍、休克或器官衰竭。其中肾脏是全身炎症反应综合征重要的靶器官,常伴有急性肾功能衰竭(ARF)。②因为万珂是细胞毒药物,可迅速杀死肿瘤细胞,引起急性肿瘤溶解综合征(ATLS)。肿瘤溶解综合征,即肿瘤细胞发生溶解破坏,细胞内的代谢产物迅速释放到细胞外液中而出现高尿酸血症、高钾血症、高磷血症、低钙血症以及急性肾衰的代谢紊乱综合征,尿酸是嘌呤分解代谢的主要产物,大多(2/3)从肾脏排泄,其余(1/3)由肠道排出。应用化疗药,致使肿瘤细胞溶解、破坏、释放出大量核酸,降解导致尿酸增多,尿酸结晶沉积于肾小管,可导致肾小管堵塞致急性肾衰危及生命。
ATLS的危险因素:易发生于肿瘤负荷重、肿瘤细胞增殖能力强、对化疗及放疗敏感 ,化疗前有肾功能不全,血尿酸水平升高,LDH升高,存在脱水,酸性尿等患者。临床表现多为突起高热,高尿酸血症,高钾血症,高磷血症,低钙血症,少尿,无尿,尿素氮及肌酐进行性升高。为防止发生急性高尿酸血症肾病,化疗期间要采取预防措施。对肿瘤偏大而对化疗药敏感的肿瘤,化疗时在开始用药时注意剂量偏低,同时保证足够的液体出入量,纠正脱水;服小苏打调整尿PH值到7或以上,使尿酸结晶易于溶解,以利于尿酸的排泄;同时服别嘌呤醇,它是黄嘌呤氧化酶的抑制剂,降低尿酸浓度,抑制尿酸形成,以避免发生肾功能衰竭。治疗前已经有肾功能不全的患者在应用万珂时更应该注意水化碱化,必要时可临时加用透析,待疾病控制后可停透析。多发性骨髓瘤较少发生ATLS,可能与骨髓瘤细胞的增殖周期较慢有关,应用万珂可引起肿瘤溶解综合征与万珂药物起效迅速,骨髓瘤细胞对其敏感有关。国外3个多中心临床Ⅱ期试验报道应用万珂治疗ATLS发生率仅为1.4%,并且多发生于第1周期治疗过程中或再次治疗的21天之内[4]。因此以往我们对于应用万珂治疗过程中引起的ATLS并未引起足够重视。
我们在首次应用万珂治疗多发性骨髓瘤患者的过程中应补足患者的液体,碱化尿液,尤其对治疗前处于高肿瘤负荷的ATLS高危患者[5]。对于出现全身炎症反应的患者可酌情同时应用糖皮质激素或联合透析治疗。
参考文献:
[1]Ma MH,Yang HH,Parker K,et al. The proteasome inhibitor PS-341 markedly enhances sensitivity of multiple myeloma tumor cells to chemotherapeutic agents. [J] Clin Cancer Res,2003,9:1136-1144.
[2] Millennium Pharmaceuticals, Inc. VelcadeTM (bortezomib) for injection.[R]Prescribing information. Cambridge, MA: Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004.
[3] Lonial S, Waller EK, Richardson PG et al. Evaluation of the degree of thrombocytopenia and associated risk factors following bortezomib therapy for relapsed multiple myeloma. [J]Blood,2003,102:447a.
[4] Mehta J, Jakob C, Singhal Setal. Bortezomib causes tumorlys is syndrome in approximately 1% of patients with myeloma.[J]Blood,2003,102:386b.
[5] Jesús San Miguela, Joan Bladéb, Mario Boccadoroc et al. A Practical Update on the Use of Bortezomib in the Management of Multiple Myeloma .[J]The Oncologist, 2006,Vol. 11, No. 1:51-61.
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