雷那立度胺治疗6例难治复发性多发性骨髓瘤患者

胡影  陈世伦 钟玉萍 李新 张佳佳 安娜

首都医科大学附属北京朝阳医院（京西院区）血液科 北京市多发性骨髓瘤研究中心 100043

[摘要]  目的 探讨雷那立度胺治疗复发难治性多发性骨髓瘤患者的疗效。方法  对6例使用雷那立度胺的多发性骨髓患者临床资料进行分析。结果: 6例复发难治性多发性骨髓瘤患者接受2个周期雷那立度胺治疗后3例部分缓解，3例进展。结论: 雷那立度胺可有效治疗复发难治性多发性骨髓瘤患者。北京朝阳医院京西院区血液与肿瘤科陈世伦

[关键词] 雷那立度胺 多发性骨髓瘤

Lenalidomide treated 6 patients of refractory / relapsed multiple myeloma. HU Ying, CHEN Shi-lun, ZHONG Yu-ping, Li Xin, AN Na, ZHANG Jia-jia. Capital University of Medical Science Affiliated Bei Jing Chao Yang Hospital, Beijing 100043 China.

[Abstract] Objective To explore the therapy effect of lenalidomide for refractory / relapsed multiple myeloma patients. Method Analyze the clinical data of 6 multiple myeloma patients. Result 3 patients reached partial response , the other 3 patients progressed. Conclusion lenalidomide is an effective treatment for refractory / relapsed multiple myeloma patients.

[keys] lenalidomide  multiple myeloma

雷那立度胺是一种更为有效的沙立度胺类似物，免疫调节功能更强大且安全性更高，它通过调节肿瘤细胞的微环境及大量的细胞因子而发挥作用，早期的临床研究证实能够有效地治疗复发难治性多发性骨髓瘤^[1]。大量随机实验证明雷那立度胺联合地塞米松治疗对传统化疗无效的多发性骨髓瘤患者有较高的疗效。我们用雷那立度胺治疗难治复发性的多发性骨髓瘤患者，现将结果报告如下。

 

病例和方法

 

1、病例特点：男性4例，女性2例。年龄53-66岁。1例合并糖尿病，高血压。

非分泌型1例, lgGλ λ轻链双克隆型1例，λ轻链型3例，lgGκ型1例。Ⅲa期3例， Ⅲb期3例。病程为1-5年。

6例患者既往接受过6个周期以上的方案化疗，包括MP （马法兰+强的松），VAD(长春地辛+表阿霉素+地塞米松)，COMP(环磷酰胺+诺唯本+爱克兰+强的松),CTD(异环磷酰胺+反应停+地塞米松)，万珂（单用或联合），反应停（单用或联合）等。其中1例接受过2次自体干细胞移植，1例接受过放疗。均规律使用双磷酸盐。全部病理均在接受多程万珂（6-10次）化疗后病情仍进展或复发时给予雷那立度胺方案化疗。

 

2、使用方法：2例接受雷那立度胺单用方案（雷那立度胺10-25mg/1-21d），4例接受雷那立度胺联合方案（雷那立度胺20mg /1-21 d，异环磷酰胺 500mg，强的松 60mg1-4 d /第1，3周或地塞米松 10mg 1-4 d /第1，3周 ）。

 

3、疗效及安全性评价：患者2个疗程后行骨髓细胞学，血清蛋白电泳，免疫球蛋白定量，尿本周氏蛋白定性及定量，免疫固定电泳，血常规，尿常规，肝功能，肾功能，电解质，血糖，x线，B超，心电图等检查。

 

结果

 

1、 疗效 

疗效标准；直接指标：1、血清或尿中M蛋白比治疗前减少50%以上，2、浆细胞肿瘤两个最大直径之积缩小50%以上，3、溶骨性损害再钙化。间接指标：1、骨髓中浆细胞减少80%以上或降至<5%  2、血红蛋白上升20g/l 或红细胞压积上升0.06（不输血情况下）持续1个月以上 3、高血钙降至正常 4、血尿素氮降至正常 5、日常生活自理状况改善。

部分缓解的标准：直接指标至少有一项达到要求或间接指标至少有两项达到要求。

	骨髓浆细胞   治疗前 治疗后	M蛋白 治疗前                        治疗后	其它	疗效
非分泌型	46%      5.5%			PR
双克隆型	18.5%      5%	lg G 726mg/dl                lgG 710mg/dl 血λ轻链 1320mg/dl          血λ轻链 854mg/dl 24小时尿轻链定量14.28g   24小时尿轻链定量 1.67g		PR
轻链型1	20%       33%	24小时尿轻链定量0.93g    24小时尿轻链定量1.68g		进展
轻链型2	46%       19%	24小时尿轻链定量12.1g     24小时尿轻链定量3.8g		PR
轻链型3	3%       3.5%	24小时尿轻链定量0.94g     24小时尿轻链定量1.2g	新的髓外侵犯	进展
lgG型	2．5%     1.5%	lg G 980mg/dl                lgG 743mg/dl 血λ轻链 182 mg/dl          血λ轻链 138mg/dl 24小时尿轻链定量28.5g   24小时尿轻链定量 24.3g	新的髓外侵犯	进展

 

2、 不良反应主要为：乏力，胃肠道反应，周围神经炎，血小板，血红蛋白、白细胞不同程度下降。其中1例发生Ⅲ级血液学毒性，将雷那立度胺减量后好转，其它副反应给与对症处理或观察后好转或稳定。均未出现肝功，肾功，心脏，肺等重要脏器的不良反应或加重，未出现深静脉血栓。

 

讨论

近年来随着对多发性骨髓瘤的发病机制研究日益深入，MM的治疗进展很快，治疗的方法不断增加，疗效也明显提高。除传统化疗，自体干细胞移植外，靶向治疗新药如沙立度胺，硼替佐米，雷那立度胺给MM的治疗带来了新希望，大大提高了完全缓解率，无病生存时间，甚至总生存时间。本文6例MM患者均接受过万珂化疗，其中5例接受过反应停治疗，1例接受过2次自体干细胞移植，但病情最终复发或进展（甚至多次复发），在这种治疗难度非常大的情况下我们给与雷那立度胺治疗，结果3例达到部分缓解，3例进展,说明雷那利度胺的疗效是肯定的。且雷那立度胺的副反应轻微，可通过对症处理减轻或消失。1例出现3级血液学毒性，可能与合并肾功能不全，药物代谢较慢致使药物浓度偏高有关，药物减量后逐渐恢复。

雷那立度胺治疗MM的作用机制与沙立度胺相似^[2]：雷那立度胺能够下调肿瘤细胞微环境中的大量促肿瘤细胞生长的细胞因子，同时活化NK细胞及T细胞抗肿瘤的效应。几项临床实验如雷那立度胺联合脂质体阿霉素治疗复发难治MM；雷那立度胺联合克拉霉素，地塞米松作为一线方案治疗新诊断的MM均取得了较好的疗效。万珂+雷那立度胺+地塞米松治疗复发难治或新诊断的临床实验也会提供更多的经验^[3]。Weber DM等^[4]的研究显示雷那立度胺联合地塞米松与单用地塞米松治疗复发难治MM的CR+nCR+PR率分别为61%和19.9%；中位进展时间分别为11.1月和4.7月；中位总生存时间分别为29.6月和20.2月，P值均小于0.0001；比较严重的副反应主要为中性粒细胞减少，静脉血栓。Niesvizley R^[5]的研究发现，肾功能不全患者肌苷清除率与雷那立度胺所致的骨髓抑制时间呈负相关，p<0.0001,对于肾功能不全患者应根据肌苷清除率决定雷那立度胺的初始用量。

雷那立度胺治疗的6例患者既往应用6个周期以上的方案化疗，全部病例均在接受多程硼替佐米治疗复发，疗效显著。患者至少接受了两个周期的雷那立度胺治疗，毒副反应是可以处理的。

综上所述，雷那立度胺可用于治疗复发难治性骨髓瘤患者且仍会取得较好的疗效、副反应较少，可以控制。新药间无明显交叉耐药，为我们治疗多发性骨髓瘤提供了一个新的选择，

[1] Palumbo AMiguel JS, Sonneveld P. Lenalidomide: a new therapy for multiple myeloma.Cancer Treat Rev.,2008 ;34(3):283-291.  

[2] Chanan-Khan AA, Cheson BD. Lenalidomide for the treatment of B-cell malignancies. , 2008 ;26(9):1544-1552.

 [3] Kastritis E, Mitsiades CS, Dimopoulos MA. Management of relapsed and relapsed refractory myeloma.Hematol Oncol Clin North AM. 2007 ;21(6):1175-1215

[4] Weber DM, Chen C,Niesvizley R. lenalidomide plus Dexamethasone for replased multiple myeloma in North America. N Engl J ,2007 ;357(21): 2133-2142

[5] Niesvizley R, Naib T, Christos PJ. Lenalidomide-induced myelosuprresion is associated with renal dysfunction : adverse events evaluation of treatment-naïve patients undergoing front-line lenalidomide and dexamethasone therapy.