万珂联合MP用于多发性骨髓瘤的初始治疗

张佳佳  陈世伦 译 

摘要

背景

不适合进行高剂量治疗的多发性骨髓瘤的标准治疗方案是马法兰和强的松。本3期临床试验比较了马法兰和强的松联合或不联合万珂用于不适合高剂量治疗的初治骨髓瘤病人。北京朝阳医院京西院区血液与肿瘤科陈世伦

方法

  我们随机选择了682例病人接受9个周期为期6周的马法兰（剂量9mg/m2体表面积）和强的松（剂量60mg/m2）d1-4，单用或联合万珂（剂量1.3mg/m2）第1-4周期第1，4，8，11，22，25，29，32天用药，第5-9周期第1，8，22，29用药。主要研究终点为疾病进展时间。

结果

  接受万珂联合马法兰-强的松方案的病人（万珂组）疾病进展时间为24个月，而单用马法兰-强的松治疗的病人（对照组）为16.6个月（万珂组的风险比率，0.48；P＜0.001）。万珂组达到部分缓解或更好疗效的病人比例为71%，而对照组为35%；完全缓解率分别为30%和4%（P＜0.001）。平均疗效持续时间万珂组为19.9个月，对照组为13.1个月。万珂组总生存期的风险比率为0.48.（P=0.008）。不良反应与已知的万珂和马法兰-地塞米松毒性反应一致。万珂组发生3级不良反应的比例高于对照组（53%：44%，P=0.02），但是4级不良反应（28%：27%）或治疗相关死亡率（1%：2%）的发生率无明显差别。

结论

  对于不适合高剂量治疗的新诊断的骨髓瘤病人来说，万珂联合马法兰-强的松方案要优于单用马法兰-强的松。

 

 

  马法兰联合强的松是40多年来新诊断骨髓瘤的标准治疗方案，平均生存期为29-37个月。过去20年，高剂量治疗联合造血干细胞移植成为65岁以下病人的首选治疗方案，但是高龄和同时存在严重临床并发症的病人不能耐受该治疗。因为骨髓瘤诊断时的平均年龄大约70岁，超过一半的新诊断的骨髓瘤病人不适合高剂量治疗。这些病人需要改进的治疗。蛋白酶体抑制剂万珂对复发或难治骨髓瘤很有效。根据3期临床试验结果，万珂被推荐用于既往至少接受过一次治疗的骨髓瘤病人。

   在1期和2期试验中，万珂联合马法兰用于治疗复发或难治骨髓瘤病人取得了令人鼓舞的效果。这一发现又使我们进行了有关万珂-马法兰和强的松用于治疗≥65岁的新诊断的骨髓瘤病人的1期和2期试验。完全缓解率为32%，平均疾病进展时间为27个月，估计85%的38个月的生存率优于单用马法兰-强的松方案。我们的3期临床试验比较了万珂联合马法兰-强的松和单用马法兰-强的松治疗不适合进行高剂量治疗的新诊断的骨髓瘤病人。

方法：

病人

  我们选择新诊断的，初治的，症状性的，可测量的骨髓瘤病人，他们由于年龄（≥65岁）或并发症不适合进行高剂量治疗联合干细胞移植。可测量的疾病是指血浆或尿中存在量化的M蛋白或可测量的软组织或器官浆细胞瘤。所有病人都签署了知情同意书。

方案设计和治疗

  这一随机的（1：1），开放的，3期研究在包括欧洲，北美洲和南美洲，以及亚洲等22个国家151个中心进行。病人入组时间为2004年12月至2006年9月。他们接受9个周期的6周的马法兰（剂量9mg/m2体表面积）和强的松（剂量60 mg/m2）第1-4天单用或联合万珂（剂量1.3mg mg/m2）1-4周期第1，4，8，11，22，25，29，和32天，5-9周期第1，8，22和29天。计划的54星期的治疗对应标准的马法兰-强的松治疗时间。根据基础β2微球蛋白水平（＜2.5，2.5-5.5，＞5.5mg/l），血浆白蛋白（＜3.5或≥3.4g/dl），和地区（北美洲，欧洲，或其他地区）进行随机分组。试验可因病人要求退出，疾病进展或发生不能接受的毒性反应而终止。如果发生任何预先制定的血液学毒性或3-4级非血液学学毒性；万珂相关的神经疼痛和周围感觉神经病，可以按照已经颁布的剂量调整指南对马法兰和万珂进行减量。骨髓瘤相关骨病可以应用双磷酸盐治疗，除非该治疗显示不当。

  主要研究终点是疾病进展。预先制定的次要研究终点包括完全缓解率，起效时间，骨髓瘤的下次治疗和总生存期。（其它的预先制定的次要终点在Appendix的增刊中有描述，文章的全文可登陆www.nejm.org获得）。试验由高等学院的设计者设计，并且与Johnson和Johnson Pharmaceutical Research 和Development 及Millennium Pharmaceuticals合作。数据由发起者收集，与高等学院的设计者合作进行分析，共同对数据和分析的完整性和准确性负责。

评估

   我们评估治疗疗效采用的是欧洲血液和骨髓移植工作组（EBMT）标准和预先制定的在既往实验中已经证实了的计算机运算法。在过去的hoc analysis中，我们运用适用于国际统一的多发性骨髓瘤疗效标准的运算法来评估疗效。由EBMT标准来决定是否疾病进展。这些标准包括从完全缓解复发，其定义为免疫固定电泳中重新出现M蛋白。研究者根据血浆和尿中的M蛋白来评估疾病进展，这一检测在中心试验室完成。研究者也应用适用于EBMT标准的计算机运算法来决定是否疾病进展。我们目前掌握的数据是由研究者和算法分析共同做出评估。

   在54周治疗期间每3周要采集一次血液和24小时尿标本，此后每8周一次直至疾病进展。其他疗效评估还包括根据EBMT标准所需要的骨髓检查和骨骼检查。

   疾病进展后至少每12周要随访一次生存期和后续骨髓瘤治疗。安全性评估贯穿整个试验过程，并直至最后一次试验用药后30天。不良反应分级采用的是国际肿瘤研究所关于不良反应的常用术语。严重不良反应要有独立的数据和安全监测委员会每月进行监测。

统计学分析

   我们随机分析疾病进展时间，下次骨髓瘤治疗时间和总生存期，使用stratified log-rank tests比较准备进行治疗的两组人群之间的不同。使用Kaplan-Meier方法评估地区分配。使用stratified Cox proportional-hazard model来评估准备进行治疗的人群的风险比率。

   我们对能够评估疗效的病人的有效率进行分析，并在a stratified Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test 的基础上对两组之间的有效率进行比较。我们评估了万柯联合马法兰-强的松治疗不良预后组病人的疗效，包括年龄（≥75岁），肌酐清除率受损，（＜60ml/分钟），或高风险的细胞遗传学特征-存在t

（4；14），t14,16)易位，或17号染色体缺失。我们对所有随机参加实验，至少接收过一次研究药物治疗的病人进行安全性分析。

   结论

病人和治疗

  总共682例病人入组，我们随机指定344例病人接受万柯联合马法兰-强的松治疗，338例病人只接受马法兰-强的松治疗（对照组）。两组之间基本的人口统计学和疾病的特征得到很好的平衡。研究病人中，30%的病人年龄大于或等于75岁，33%的病人β2微球蛋白水平高于5.5mg/l，10%的病人在治疗前有1级周围神经病变。截止数据终止时，万柯组仍有47例病人(14%)，对照组33例病人(10%)仍在接受指定的方案治疗。

疗效

  根据中心实验室研究者评估后得出的数据，万柯组平均疾病进展时间为24个月，对照组为16.6个月（万柯组危险比率0.48；P＜0.001)。万柯组在疾病进展时间上的获益并不受年龄，种族，性别，基础β2微球蛋白水平，基础白蛋白水平，地理区域，临床分期或肌酐清除率的影响。

  万柯组有337例病人，对照组有331例病人的疗效可以做出评估。万柯组部分缓解率为71%，对照组为35%（P＜0.001)，完全缓解率分别为30%和4%。根据国际统一的疗效标准，万柯组79例病人达到了疾病稳定，4例免疫固定阴性，19例血浆或尿中M蛋白水平下降了50%以上。然而，这些病人都没有达到完全或部分缓解，因为他们某些方面没有达到国际统一的疗效标准要求，主要是因为缺少确证实验的结果。另外有38例病人M蛋白下降了25-49%，或者根据EBMT关于未分泌型疾病的标准达到了轻微缓解。

  万柯组平均疗效维持时间为19.9个月，对照组为13.1个月；万柯组达到完全缓解的病人平均疗效维持时间为24个月，对照组为12.8个月。万柯组开始下次治疗所需的平均时间和治疗间歇期明显长于对照组，2年之内开始第二次治疗的病人所占的比例分别为35%和57%。对照组接受下次治疗的121例病人，54例（45%）接受的治疗方案里包括了万柯。

   平均随访16.3个月后，万柯组45例病人（13%）,对照组76例病人（22%）死亡（万柯组危险比率为0.61，P=0.008）；两组平均生存期都还没有达到。

   我们对3组预后不良病人的万柯治疗的疗效也进行了评估。107例年龄≥75岁的病人与237例年龄相对较轻的病人相比，平均疾病进展时间是相同的，完全缓解率稍低，平均总生存期稍短。185例肾功能损害的病人与159例肾功能正常的病人相比，完全缓解率(分别为28%和32%)，疾病进展时间（P=0.09），或总生存率（P=0.99）没有明显差别。26例病人存在细胞遗传学方面的高风险-包括存在t（4；14），t（14，16）易位或17p缺失，142例病人细胞遗传学方面正常，他们疾病进展时间（p=0.55）和总生存期相似（p=0.99）。高危组中75例13p缺失的病人结果相似（数据还没有公布）。

不良反应

   万柯组平均治疗周期为8个（46周），对照组为7个（39周）。两组马法兰和强的松的剂量是相同的。万柯组和对照组在治疗期间死亡率（分别为5%和4%）或治疗相关死亡（1%和2%）方面没有明显差别。

   表3列出了最常见的不良反应和3或4不良反应；同时列出了有特殊临床表现的不良反应。两组血液学毒性相似。万柯组周围感觉神经病报道得更多，包括49例1级神经病变（14%），58例2级神经病变（17%），43例3级神经病变（14%），1例4级神经病变（＜1%）。到统计数据截止，74%的外周神经病变在平均2个月内得到了解决或降低了一个毒性级。万柯组较对照组304级消化道症状更为常见（19%：5%），同样的还有任何一种程度的带状疱疹病毒感染（13%：4%）；万柯组预防性应用抗病毒治疗可以将带状疱疹的发病率降低到3%。两组3或4级肺炎和深静脉血栓的发生率相似，都比较低。

   万柯组严重不良反应的发生率高于对照组（46%：36%）。万柯组有50个病人（15%），对照组有47个病人（14%）因为不良反应终止了治疗，其中分别有有37个病人（11%）和35个病人（10%）为治疗相关事件。另外有63个病人只是停用了万柯治疗（19%）。

讨论

   该3期临床试验显示在马法兰-强的松的基础上加用万柯可以提高不适合高剂量治疗的新诊断的骨髓瘤病人的疗效。万柯组的平均疾病进展时间（主要研究终点）比对照组延长了7.4个月（风险比率0.48；P＜0.001）。

   万柯治疗在所有预先指定的次要研究终点方面均有明显的优势，包括完全缓解率（根据EBMT标准），骨髓瘤下次治疗的时间，和总生存期。万柯组较对照组起效快，更为持久。万柯组，达到完全缓解的时间比第一次起效的时间要长，这就暗示我们延长治疗时间可以提高疗效，正如万柯单独治疗复发骨髓瘤病人所报道的那样。3期临床试验中万柯相关的30%的完全缓解率是真实的，包括65岁以上的骨髓瘤病人。万柯组达到完全缓解的病人，平均缓解持续时间为24个月。平均随访16.3个月，万柯组45例病人，对照组76例病人死亡（万柯组风险比率，0.61；P=0.008），显示了万柯的生存优势，尽管对照组有45%的病人在疾病进展后的下次治疗方案中包括了万柯。

   万柯或反应停联合马法兰-强的松治疗骨髓瘤可以取得更好的疗效。因此，单纯马法兰-强的松方案已经不再被认为是65岁以上病人的标准治疗。来自一项联合的1期和2期试验也显示雷那利度胺联合马法兰-强的松有明确的抗骨髓瘤活性。把我们的试验结果与反应停的3期研究进行比较是不合适的，因为研究人口（例如年龄），治疗持续时间，使用维持治疗，尤其是使用的方法论，及对疗效及进展定义的标准均不同。我们的研究包括每3周一次的评估，测定随机事件开始时间及使用EBMT标准。

万柯组报道的不良反应与已知的万柯和马法兰-强的松的药物毒性是一致的。两组治疗过程中的死亡率都很低。治疗持续时间和万柯的累计剂量，万柯组周围感觉神经病的发生率与既往研究中报道的发生率一致。经过仅16.3个月的随访后，大多数病人的周围神经病得到了改善或解决，这就使我们确定只要根据已颁布的指南调整万柯的剂量就可以避免严重的神经毒性，确保其可逆性。两组的血液学毒性相似，静脉血栓的发生率都很低，即便方案中不采取预防措施。

总之，本研究显示万柯联合马法兰-强的松用于治疗不适合高剂量治疗的新诊断的骨髓瘤病人疗效优于单纯的马法兰-强的松方案，尽管万柯不良反应的发生率有轻微升高。我们的研究显示万柯联合马法兰-强的松是65岁以上，不能接受更强侵袭性治疗的骨髓瘤病人很有价值的一线治疗方案。