克林霉素真是最安全的抗生素吗

上海华源股份有限公司安徽华源生物药业有限公司生产的“欣弗” (克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液，以下简称克林霉素)曾被国家叫停，一时间，这种曾在临床上被认为最安全放心的药成了众矢之的。因此，有必要全面认识一下。

       克林霉素为林可霉素去羟基氯代化合物，临床上主要用于厌氧菌和敏感的革兰阳性菌引起的感染。从临床应用看，其临床效果还是不错的。加之不必做皮试，而且价格相对便宜，因此被基层医疗单位广泛应用。这次“欣弗”事件也主要是发生在基层医疗单位。

 山东省胸科医院结核内科郭新美

       其实，截止到2003年第一季度，在国家药品不良反应监测中心数据库中，有关克林霉素注射液的不良反应病例报告已有596例。其中，皮肤损害318例?占53%　，消化系统症状165例?占28%　，呼吸困难6例，过敏性休克14例。2003年12月23日，国家药品不良反应监测中心发布克林霉素等4种抗菌药物的不良反应信息通报，指出鉴于克林霉素注射液可引起严重不良反应，故提醒临床医师严格掌握适应症，避免不合理使用。使用时严格遵照药品使用说明书的用法用量，注意输注速度，避免疗程过长，同时在用药过程中加强临床监护。用药前详细询问药物过敏史，对克林霉素和林可霉素过敏者禁用。克林霉素具有神经肌肉阻滞作用，与麻醉药、肌松药联合应用时应调整用量。此外，克林霉素的体内血浆蛋白结合率较高，与其他药物联合使用时应注意药物相互作用。但该提醒并没有引起广大医患的高度重视。 可见，预防和减少克林霉素引起的不良反应的发生，已成为目前临床治疗中的一个重要问题。

 

 

不良反应一一数

   

1.胃肠道反应

    胃肠道反应克林霉素最常见的一种不良反应，口服和肌注克林霉素均可发生。表现为恶心、呕吐、厌食、腹胀、腹泻、腹痛等症状，其中，伪膜性肠炎(PMC)是最严重的并发症。腹泻的发生率约为2%～20%，常出现于用药后的4～9天，可能与药物直接刺激和肠道正常菌群紊乱有关。单纯性腹泻与PMC出现与否并不相关，前者通常短暂，及时停药一般可自愈。现已证实PMC为难辨梭状芽孢杆菌产生的毒素所致，其发生率各地报道不一，为0.01%～10%，据流行病学调查，298例患者应用克林霉素后，3.4%的患者发生腹泻，无一例诊断为PMC，而另一报告表明，应用克林霉素的患者10%发生PMC，口服引起PMC的发生率比注射给药高3～4倍，而且，在老年及危重患者中常见。典型的病例往往在给药后4～6天出现发热，腹痛，腹泻，大便成黏液浓血样。大便涂片可见红细胞和多形核白细胞，直肠镜检可见结肠黏膜有白或黄色浊斑，有时伴有明显的溃疡，与特发性溃疡性结肠炎的表现相似，伪膜多由多形核白细胞、纤维素及脱落的上皮细胞组成；而单纯性腹泻其镜检仅见轻度水肿而无感染征象，活检也未见异常。另外，PMC并发症与剂量无关，通常不超过1周，如诊断拖延，往往造成病情严重。

   

2.过敏反应

    口服、肌注或外用克林霉素均可引起皮疹、荨麻疹、瘙痒、高敏性反应(血管神经性水肿，过敏，见于对青霉素过敏者)。国外早期资料表明，应用克林霉素有25%的患者发生皮疹。但近年认为，克林霉素的过敏反应发生率比25年前报道的数字少得多，发生率<1%。这可能是该药制剂质量提高的原因，也可能是医生对该药熟悉应用的结果。近年来国内有关于克林霉素过敏反应的报道仍有不少。武汉有一患者静脉注射克林霉素磷酸酯后，烦躁不安，咽喉部发痒、发紧、憋气、呼吸困难、全身起猩红样红斑。广州儿童医院发现两例过敏者，一患儿静脉注射克林霉素后出现烦躁不安，呼吸急促，心跳加快，四肢冰冷，双上肢轻微颤动。给予相应措施后，症状缓解。另一患儿因上呼吸道感染静脉滴注5天左右，突然高热寒战，面色苍白，四肢紫绀，哭闹不停，停止输液并给予抗过敏治疗后，恢复正常。还有资料表明，克林霉素治疗痤疮时，3.33%用药后有轻度瘙痒及干燥感；13.33%有灼痛伴脱屑；6.67%有轻度红斑。上述不良反应皆出现于用药初期，症状轻微，2～3天后即迅速消失。

    今年7月31日，杭州市民陈女士因牙痛到附近一家卫生院治疗。医生让注射浙江某药业有限公司生产的“注射用克林霉素磷酸酯”，刚注射几分钟，陈女士就出现不良状况，并陷入昏迷状态。她的家人赶紧把她送到杭州市第三人民医院抢救。据悉，昏迷后，陈女士因严重缺氧而休克、身体多处青紫，送急救途中还有过几次呼吸心跳骤停的现象。目前该患者还在恢复治疗中。

   

3.肝功能异常

    有些患者在应用克林霉素后会出现血清转氨酶升高及黄疸，但无肝病毒指标。多数为一过性，停药后即可消失。早期资料描述为“可能有肝损害”。近期资料表明，转氨酶升高主要与肌内注射时损伤局部肌肉，同时与克林霉素磷酸酯及其代谢产物干扰转氨酶测定时的比色结果有关，并非肝细胞损伤所致，但克林霉素主要在肝中代谢，因此严重肝功能不全时应慎用，以免因代谢过慢血药浓度过高而诱发不良反应。

   

4.局部反应

    见于注射给药。肌肉注射后，在注射部位偶可出现轻微疼痛。长期静脉滴注可能会引起血栓性静脉炎。

   

5.皮肤黏膜症状

    该症状较为少见，患者偶可出现多形性红斑。

   

6.其他不良反应

    (1)血液系统：口服或肌注均可引起中性粒细胞、白细胞减少、血小板缺乏性紫瘢，一般较轻微。停药后即可恢复正常。

    (2)神经系统：具有神经-肌肉阻断作用。

    (3)心血管系统：大剂量静脉滴注可引起血压下降，心电图变化等心血管系统异常，宜稀释后缓滴。

    (4)呼吸系统：与氨基糖苷类药物合用，可出现呼吸抑制。

   

 防治方案逐个讲

   

 1.严格掌握适应症和禁忌症，防止滥用

    该药一般用于青霉素或头孢菌素类无效的患者。对于普通感染一般不作为首选治疗药物。美国专家把克林霉素列为治疗骨髓灰质炎的药物之一。但只有在菌落成功分离，敏感性确定以后，才可作为首选药物。因“欣弗”致命的第一位患者是来自哈尔滨市王岗镇的6岁小女孩，在她注射克林霉素之前，医生曾告诉其父母，这种药不用做皮试，疗效非常好；北京通州的患者邓某在注射前，其丈夫问医生能否带回家注射，医生欣然同意；更有患者在注射“欣弗”出现昏迷症状后，医生经简单处理后接着为患者注射的事例发生…… 从这些例子中不难看出，克林霉素注射液可能带来的风险还没有引起一些医生的高度重视!再看医生的对症选药：通州女患者只不过是偶发“感冒”，杭州陈女王只不过患“牙痛”，医生就给其首选克林霉素治疗，其选药的合理性以及是否属滥用抗生素有待探讨。

   

2.询问过敏史，避免发生过敏反应

    上文所述广州儿童医院的两例过敏患者，皆有青霉素过敏史。芝加哥专家发现的一例接受克林霉素治疗时出现严重水肿和皮疹的患者，对头孢菌素类呈过敏反应。因此有青霉素或头孢菌素类过敏史的患者，应慎用克林霉素。两者是否有交叉过敏有待进一步研究。

    过敏反应的处理：立即停药，而后对症处理。注射激素或抗组胺类抗过敏药，必要时吸氧。武汉报道的过敏患者，停药后肌注地塞米松、氯苯那敏后症状缓解。广州儿童医院的两名患者，发现过敏后立即停药并分别给予盐酸氯丙嗪、安痛定肌注，患儿很快恢复正常。芝加哥一名患者，注射克林霉素后皮肤出现红斑、丘疹，在不处理的情况下病情不断加重，直至3天后注射氢化可的松?才得到缓解。

   

3.联合用药，注意相互作用

    国外实验表明，治疗疟疾时，奎宁、克林霉素联合用药，效果好，耐受性好，30例患者中只有2例引起腹泻。用克林霉素治疗AIDS患者弓形虫脑炎的试验表明，乙胺嘧啶与克林霉素合用效果明显；而单独应用克林霉素时，失败率很高，且耐受性差。克林霉素联合氨曲南、头孢噻肟等可治疗腹腔感染。国外报道以克林霉素与氨曲南合用治疗盆腔感染，治愈率达97.6%，且无不良反应发生。

    在联合用药中还要格外重视可能发生的相互作用严重后果。传统用法克林霉素与氨基糖苷类联合用药，可引起神经-肌肉阻断作用。因此，克林霉素不要与庆大霉素、卡那霉素等氨基糖苷类抗生素合用，也不宜作为麻醉手术后的预防感染用药，以免发生神经-肌肉接头的阻断作用引发严重不良反应。

   

4.伪膜性肠炎与腹泻的处理

    立即停药。给予甲硝唑每天0.75～1克，分3～4次服用，或加万古霉素每天0.5～1 克，分4次口服，疗程约1周。也有人建议口服杆菌肽，其优点是胃肠道吸收少，无全身不良反应，此外，价格较低。另外，要补充体液和电解质，防止电解质失调。

   

5.严格剂量、滴速和疗程

    防止剂量过大，一次0.3～0.6克为宜，静脉给药药液浓度不能过高，一次剂量稀释液不少于100～200毫升，静滴速度一般一次不少于0.5～1小时为妥，疗程不宜过长，一般不超过7～10天。

   

 6.用药过程严密观测

    全疗程中应在严密监护观察下用药，并做好不良反应的预防观测，一旦发生不良反应尤其是危及生命安全的反应，应即刻停用本品并迅速采取有效的救治措施。