【转载】结核分枝杆菌耐氟哇诺酮类药物的严重性及其特点

 

上世纪80年代发现氟哇诺酮类药物(FQs)具有抗结核分枝杆菌活性以来，FQs被

逐渐用于结核病的治疗之中，今天FQs已不仅仅是治疗耐多药结核病(MDR-TB)的主选化疗药物，多耐药结核病(PDR-TB)和单耐药结核病也在使用FQs，国际上甚至研究将FQs用于新发或初治肺结核患者的治疗，以期缩短疗程，增加患者的依从性，提高治愈率，从根源上控制或减少耐药结核病的发生。FQs已经成为治疗和预防耐药结核病的重要药物。山东省胸科医院结核内科郭新美

但是，由于FQs同时作为广谱抗生素，广泛地应用于临床各系统的感染，是治疗社区获得性肺炎和泌尿系统感染的首选药物(因其卓越的治疗呼吸系统感染的疗效，呼吸界将其称之为“呼吸氟哇诺酮”)。尤其是近年来FQs在缺乏有规范可依的情况下广泛应用于结核病临床，存在着结核病专科和非结核病专科医生在抗结核化疗方案中随意使用FQs的现象，结核分枝杆菌(MTB)对FQS的耐药性已不容乐观。

我们收集了国内外1995一2007年期间部分国家和部分地区MTB对FQs耐药情况的调查资料结合我们自身的研究发现，MTB对FQs耐药已经到了相当严重的程度。尤其是继发性耐药方面，国外MTB对氧氟沙星(OFLX)的耐药率最高已达到35.3%，国内的情况也不容乐观，亦高达34.78%。MTB对FQs的耐药率整体上有逐年的上升趋势。

由于治疗类型、耐药类型以及年龄的不同，FQs耐药的发生率是不一样的。我们最近对OFLx的耐药研究结果提示，原发性耐药率16.75%，继发性耐药率76.67%;初治肺结核患者12.33%，复治患者45.98%;首次复治者41.67%，其它复治者49.02%;首次复治者中标准初治失败组71.43%，标准初治复发组34.48%;耐多药(MDR)组56.92%，多耐药(PDR)组35.14%，单耐药组6.25%;青年组29.49%，中年组26.53%，老年组14.04%。其总体趋势是:继发性OFLX耐药率明显高于原发;MDR一TB的OFLX耐药率明显高于非MDR一TB;复治患者的OFLX耐药率明显高于初治患者，其中以初治时接受标准化疗方案而失败者为甚;年龄上以青年患者发生OFLX耐药者较多。

调查中还发现FQs的应用不当与其耐药的发生有关，而且结核病确诊前使用FQs还会导致结核病的诊断延迟。台湾2002年7月一2003年12月肺结核诊断前FQs应用率14.4%，单用FQs时MTB可在1周内对FQs产生耐药。美国肺结核诊断前FQS应用率从2000年的9%上升到2004年的41%，1998年1月一2002年3月抗结核前接受FQs单一治疗的结核病患者FQs耐药率为10.53%。OFLX的经验性抗感染治疗除了诱导OFLX耐药外还可导致结核病诊断的延误。台湾对548例肺结核患者进行的研究发现，结核病诊断前应用FQs经验性抗感染治疗可导致结核病从第一次就诊到开始抗结核治疗的时间平均延长34天。美国的研究显示，结核病诊断前应用FQs经验性抗感染治疗的患者从第一次就诊到开始抗结核治疗的平均时间为21天，而对照组平均为5天。韩国的回顾性研究表明，结核病诊断前经验性应用FQs抗感染治疗连续超过5天的可使症状改善，但结核病的诊断因此延误，使得抗结核治疗开始的时间延长至415天，而对照组为17.5天。

针对上述问题，有人提议将WHO规定的菌阴结核的诊断标准进行修改，以防止结核病诊断前应用FQs导致MTB对FQs产生耐药及结核病诊断的延误。甚至有人呼吁出台相关的规定，对FQs的应用加以限制，当肺结核和肺外结核不能被排除时禁用FQs，以免造成结核病的诊断和治疗延误以及FQs耐药的发生。令人感兴趣的特点之一是FQs的交叉耐药性。大多数的作者认为FQs之间具有完全性交叉耐药，但也有作者认为FQs的交叉耐药性属非完全性。例如泰国调查的菌株中耐斯帕沙星(SPFX)者占33%，而耐OFLX者为17%，说明部分耐SPFX者对OFLX仍敏感。泰国对1993一1997年的菌株进行调查发现原发性MDR一TB中耐OFLX的33%耐环丙沙星，耐环丙沙星的17%耐OFLX。2008年wHO二线抗结核药物敏感性试验指南中也指出:有研究显示第三代唆诺酮对耐环丙沙星和氧氟沙星的MTB在体外仍有抗菌活性，但缺乏临床对照试验。我们曾对耐OFLX的MTB进行LVFX敏感性检测，结果发现48%耐OFLXD的MTB对LVFX仍敏感。

当今对FQs的研究还有可能影响到耐药的某些概念。我们的研究发现在OFLX耐药的病例中77.59%合并异烟腆耐药，67.24%合并乙胺丁醇耐药，合并利福平和链霉素耐药的均为65.52%。这样的结果可能会对多耐药结核病(PDR一TB)的定义、治疗和预后产生影响。

综上所述，MTB的FQs耐药问题已经十分严重。于是，诸多问题随之而来。例如，FQs是否还能作为MDR一TB的主选化疗药物以及FQs用于新发或初治结核病患者能够达到最终预防耐药结核病或PDR一TB、MDR一TB甚至是严重耐多药结核病(XDR一TB)的发生吗?针对FQs耐药的严重性，我们应该采取哪些措施才能够有效地阻止FQs耐药现象的进一步蔓延呢?例如，在不能排除结核病情况下是否应避免应用FQs进行经验性抗感染治疗等等。事实上，我们并不完全了解FQs的使用现状和自1995年至今的FQs耐药发生的整体趋势，FQs在治疗结核病和耐药结核病方面缺乏应用规范，FQS的耐药机制不完全明朗，FQs耐药界限尚未完全确定等，有待于展开更深层次的研究，以最大限度地发挥FQs在治疗和预防耐药结核病方面的作用。