2010年最新版男性不育症诊疗指南

2010年最新版欧洲泌尿外科学会男性不育症诊疗指南



定义：

根据WHO1995定义，不育是指性功能正常、未采取避孕措施一年以上而不能使女方怀孕者。大约有15％的夫妇结婚后1年不能怀孕并会寻求治疗。有不到5％的患者只能不情愿地接受不能生育的结局。

预后因素 ：
湖北省人民医院生殖医学中心杨菁
影响不育的主要预后因素有：
•不育的持续时间
•是原发还是继发不育
•精液分析的结果
•女方的年龄和生育能力。

泌尿男科专家应该先对所有的不育男性患者做泌尿生殖系畸形的检查，以便对其进行恰当的治疗。

诊断

男性不育症的诊断必须注意一些常见的异常（表1）。需要注意的是即使已经明确男方有异常，女方也要同时接受检查。因为根据WHO统计的数据显示，在就诊不育的患者中，夫妇双方都有问题的约占1/4。

表1 男性不育的主要原因

•先天性因素（隐睾及睾丸发育不良，输精管先天缺如）
•获得性泌尿生殖系统畸形（梗阻，睾丸扭转，睾丸肿瘤）
•泌尿生殖道感染
•阴囊温度升高（例如 精索静脉曲张的后果）
•内分泌紊乱
•遗传学异常
•免疫性因素
•系统性疾病
•外源性因素（药物、毒素、射线和热）
•特发性因素（40－50％的患者）

精液分析

精液分析结果是做出适当治疗的前提 。在实验室做出的精液分析结果应当与国家质量控制标准相结合（表2）。

表2

参数  参考值

精液量(mL)  1.5 (1.4?1.7)
精子总数(106/每次射精)  39 (33?46)
精子密度(106/mL)  15 (12?16)
精子活力(PR+NP, %)  40 (38?42)
前向运动精子比率(PR, %)  32 (31?34)
精子活率(%)  58 (55?63)
正常精子形态比率(%)  4 (3.0?4.0)
其他参考值  
pH  ≥7.2
过氧化物酶阳性的白细胞数(106/ mL)  < 1.0
混合抗球蛋白反应（MAR）  <50%精子有凝集
免疫珠实验（IBT）  <50%精子有凝集
精浆锌(μmol/每次射精)  ≥ 2.4
精浆果糖 (mU/每次射精)  ≥ 13
精浆中性葡萄糖苷酶(mU/每次射精)  ≥ 20
注：PR =前向运动; NP =非前向运动
精液分析的频率

如果精液分析结果依据世界卫生组织的标准是正常的，检查一次就足够了。如果精液分析的结果是异常的，那么此检查还需要重复进行。
需要鉴别的是：
• 少精子症：精子数＜15百万/ml
• 弱精子症：活动精子数＜40%
• 畸形精子症：正常形态的精子数＜4%。
大多数情况下，三种病理状况同时发生，称之为少弱畸形精子综合症。在极度的OAT综合症（＜1百万/ml）情况下，如无精子症，男性生殖道梗阻和基因异常的发病率不断升高。

荷尔蒙水平检查

不育患者比普通正常人更容易出现内分泌异常，但是这类患者比较罕见。当精液指标存在异常时，我们需要进行的荷尔蒙检查仅仅局限于促卵泡生成激素（FSH）、黄体生成素（LH）和睾酮（T）这三种激素水平的检测。鉴别是由梗阻还是非梗阻因素引起的无精子症或极度OAT综合症是十分必要的。反映梗阻的合理的预测值标准是FSH正常伴双侧睾丸体积正常，否则表明是非梗阻因素；然而仍然有约29％的FSH水平正常的男性有精子发生障碍，即有非梗阻因素存在。

高促性腺激素性腺功能低下（FSH/LH升高）

与促性腺激素水平升高相关的生精功能障碍是一个常见病，一般不会由内分泌系统破坏引起，可能的原因有：

•先天性因素?克氏综合征，无睾症，隐睾（睾丸发育不良），Y染色体微缺失
•后天性因素?睾丸炎后，睾丸扭转，睾丸肿瘤，系统性疾病，细胞毒性治疗

低促性腺激素性腺功能低下 （FSH/ LH降低）
　　下丘脑或腺垂体功能障碍引起的促性腺激素水平低下一般很少见，可能的原因有：

•先天性因素?特发性低促性腺激素性腺功能低下，Kallmann综合征（常伴嗅觉丧失）
•后天性因素?获得性垂体疾病（肿瘤，肉芽肿性疾病，高催乳素血症）
•外源性因素?药物（代谢性类固醇，肥胖，放射线）

对不明原因的低促性腺激素性腺功能低下患者，进一步的检查还应该包括垂体的MRI/CT检查。

微生物学检查

微生物学评价的适应症是合并：尿液异常，尿路感染，男性附属性腺感染及性传播疾病。尽管精液标本里面白细胞的临床意义至今还不确定。然而结合射精量少，可能原因是由于前列腺或精囊的慢性炎症导致射精管道不完全梗阻。生殖道感染可以引起具有精子毒性的氧自由基的产生。淋球菌和沙眼衣原体也可以引起生殖道的梗阻。虽然抗生素治疗男性附属性腺
感染可以改善精子质量，但并不一定能改善怀孕率。

遗传学评价

有相当数量的男性生育异常，以前常被当成特发性男性不育，事实上有遗传学的起源。通过采集广泛的家族史和进行核型分析，可以检测出许多这样的患者，这不仅可以做出诊断而且可以做出恰当的遗传学咨询，尤其是后者随着ICSI（精子卵细胞浆内注射）的出现，变得很重要，因为生育异常和可能相关的遗传学缺陷可以遗传给后代。

染色体异常在极度的OAT综合征和无精症患者中非常常见，最常见的性染色体异常是Klinefelter 综合症，表现为47XXY,约占无精症患者比例的10％。克氏征的特征是高促性腺激素性腺功能低下。在约60％的患者中，睾酮水平会随年龄的增长而降低，因此需要雄激素来补充。两个睾丸都很小，病理表现为生精小管硬化症。对于那些要行精子卵细胞浆内注射的极度OAT综合症患者建议进行核型分析。

在精液质量很差的患者中，常可以发现染色体的移位和缺失，这种染色体的异常可以遗传给下一代，也可以导致习惯性流产和后代的先天性畸形。对于无精症和极度的OAT综合征患者，可以发生Y染色体AZF（无精子症因子）区的缺失，建议进行检查。Y染色体缺失在这类患者中发生率很高，约占5％。如果发现Y染色体缺失说明这种缺陷将可以传递给儿子，并导致其发生不育。

当外科获取精子进行卵细胞浆内单精子注射（ICSI）时，对于诊断为先天性输精管缺如的患者，夫妻双方需要检查是否有CFTR（囊性纤维化跨膜调节基因）基因的突变，该基因除了可以导致CF（囊性纤维化）外，还跟CBAVD(先天性双侧输精管缺如) 有关。85％的CBAVD患者可检测出1－2个突变的CFTR基因。如果性伴侣有CFTR突变基因携带，那么后代有25％的可能性是囊性纤维化或先天性输精管缺如患者，因此对这样的患者需要进行遗传学咨询。

超声检查

　　超声已成为发现阴囊内病变的主要检查手段。阴囊彩超多普勒检查可以检查出30％的不育患者有精索静脉曲张。0.5％的不育患者有睾丸肿瘤，2-5％的不育患者，特别是合并有隐睾病史的不育患者，有睾丸微钙化（潜在的癌前病变）。经直肠超声检查可以排除那些由于前列腺中线囊肿或射精管狭窄引起射精管阻塞,从而造成射精量少（<1.5ml）的不育患者。

睾丸活检

行诊断性睾丸活检术的适应证是睾丸体积及血清FSH水平正常的无精症或极度的少弱畸形精子综合症患者。活检的目的就是区分睾丸功能不足还是男性生殖道梗阻。非梗阻性无精子症患者行睾丸活检术的目的是作为一种治疗的手段，仅在ICSI获取精子时进行。通过睾丸活检术获取的包含有足够精子的睾丸组织应当冷冻保存以备ICSI使用。

病理学分类如下：

•生精小管硬化症－生精小管缺如。
•唯支持细胞（Sertoli 细胞）综合征－曲细精管内只有支持细胞，而缺乏任何生精细胞。
•精子成熟障碍－精子发生不完全、精母细胞分化障碍。
•精子发生功能减低－精子发生存在，但生精上皮变薄，各级生精细胞和精子均一地减少。

对那些易患睾丸生殖细胞瘤的高危人群(例如不育症，隐睾症，睾丸癌病史，睾丸萎缩)及睾丸微钙化的患者，可以通过睾丸活检发现睾丸原位癌。

治疗

咨询
有些时候一些生活习惯也可能导致精液质量下降，如：嗜烟、酗酒、代谢性类固醇的应用、过度运动（耐力训练、过度的力量训练）、穿保温内裤导致阴囊内温度过高、桑拿浴或热浴盆的使用或从事高热暴露的职业。这些因素都可以导致精液质量的下降。另外相当多的药物也可以影响精子的发生。

药物（激素）治疗

目前还没有研究证明激素治疗，如HMG/HCG（分别从绝经期妇女和孕妇尿中纯化）、雄激素、抗雌激素（克罗米酚和他莫西酚）、催乳激素抑制剂（溴隐亭）和类固醇治疗，能够提高特发性OAT综合征患者的妊娠率。但是对于一些原发性的内分泌病理异常可以使用的药物包括：
　　
•低睾酮水平－建议行睾酮替代治疗；如果替代治疗超过正常的生理值，会对精子的发生产生副作用。
•低促性腺激素性腺功能低下－采用一定剂量的HCG和HMG肌肉注射，每周2次。
•高PRL（泌乳素）血症－采用多巴胺受体激动剂治疗

对有自身抗精子抗体的患者，不建议大剂量的类固醇治疗，因为虽然会产生一定的疗效但也会带来严重的副作用。

外科手术治疗

精索静脉曲张

　　精索静脉曲张的治疗是临床男科学中的一个有争议的问题。争议的焦点主要集中在精索静脉曲张的治疗必要性。有证据表明不育的患者行精索静脉曲张治疗后其精液参数会得到明显的改善。当前的资料支持以下的假说：精索静脉曲张会导致某些患者从青春期开始睾丸功能进行性损害，生育力降低。尽管对青春期男孩的精索静脉曲张进行治疗可能有效，但有很明显的过度治疗风险。对行精索静脉曲张治疗的不育患者进行随机研究的循证医学Meta-analysis分析显示精索静脉结扎术没有明显提高怀孕率。我们通过观察得出这样的结论：对精液分析正常和亚临床型的精索静脉曲张患者进行积极的治疗似乎是毫无益处的。但对精液分析异常、无法用其他原因解释的不育（原因不明的不育）及临床可以检测到的精索静脉曲张患者进行修复手术可能会有效。通过治疗，该亚组是否会从中受益还需要进一步的随机研究加以证实。

显微外科/输精管附睾吻合术

　　显微外科手术经验丰富的泌尿外科专家应该实行这种治疗，考虑到该手术对受孕率的改善效果有限（约20－30%），建议结合显微外科附睾精子获取术（MESA）取精，冻存后以备ICSI。输精管附睾吻合术的指征是先天或者后天造成的附睾水平的梗阻性无精症，睾丸生精功能正常（睾丸活检）。

输精管吻合术

　　虽然显微外科行输精管吻合术同等程度下改善受孕率疗效较好，但是也可以行开放手术。术后初始受孕的可能性跟梗阻时间成反比，8年后受孕可能性降至50％以下。其他重要的预后因素包括是否生成抗精子抗体、精液质量和配偶的年龄。大约15%进行过输精管吻合术的病人在一年内精子质量退化到无精症或极度少精症程度。较差的精液质量和自身抗精子抗体的产生通常会阻止自发的受孕率，因此在这种情况下可以行辅助生育技术。

显微外科附睾精子获取术（MESA）

当梗阻性无精症的患者行输精管吻合术或输精管附睾吻合术重建管道失败或不适合实行此种手术时，可以考虑MESA结合ICSI术进行治疗。另外一个选择就是经皮附睾头部穿刺细针抽吸精子（PESA）。如果MESA或PESA手术不能获取精子或足够数量的活动精子时，可用睾丸活检来获取精子（TESE）后行ICSI治疗。

睾丸精子获取术（TESE）

约有50-60%的非梗阻性无精子症病人可以用从其睾丸获取精子行ICSI治疗。大多数专家推荐采用多点睾丸活检以获取更多的睾丸组织。当行睾丸精子获取术和ICSI时，做诊断性睾丸组织活检可能有助于判断成功获取睾丸精子的可能性。FSH水平、抑制素B及睾丸体积与睾丸精子获取成功率之间无明显的相关性。染色体AZFa和AZFb区微缺失患者的睾丸组织没有可以获取的精子。睾丸精子获取是一种可供选择的方法并且具有良好的可重复性。显微外科睾丸精子获取术可能会增加精子的获取率。

经尿道射精管或前列腺中线囊肿切除术
生殖道远端梗阻通常是由前列腺尿道和附属性腺的感染引起或由前列腺中线囊肿引
起。通过经尿道射精管或前列腺中线囊肿的切除解除梗阻可能会提高精液质量，偶尔也可以自然受孕。然而，该治疗的远期疗效令人失望。

性功能障碍

对性功能障碍的治疗可以参照欧洲泌尿外科学会（EAU）男性性功能障碍诊疗指南。

射精功能障碍

逆行射精和不射精的病因：

•神经源性：多发性硬化症，糖尿病 (自主神经病变)及脊髓损伤
•医源性：前列腺及膀胱颈手术、交感神经切除术及腹膜后手术（睾丸肿瘤腹膜后淋巴结清扫术）后
•药物性：抗抑郁药

我们通常无法明确逆行射精的病因。目前逆行射精的诊断主要靠详细询问患者既往服药史和射精后尿液实验室镜下分析。当一个人射精后精液量很少时，应该高度怀疑其是否患有部分逆行射精。治疗逆行射精的基本目标是去除病因或收集性交后尿液中的精子。

不射精可用阴茎震动刺激或电刺激射精法治疗。可使大约90%脊髓损伤的患者诱导出射精。但精子的质量常较差，表现为可运动的精子数很少。由此可以解释用子宫内授精（IUI）这样的辅助生育技术对脊髓损伤的患者疗效不佳的原因。这样的患者通常需要体外受精（IVF）和精子卵细胞浆内注射（ICSI）治疗。