抗生素的合理使用与公共健康

   不合理使用抗生素,不仅增加药品不良反应和药
源性疾病的发生,同时也促使细菌耐药性的出现和传
播,从而威胁人类的健康和生命安全。国家食品药品监
督管理局规定,从今年7月1日起,所有抗生素包括磺
胺类、喹诺酮类、抗结核、抗真菌药物将作为处方药。同
时,对抗生素实施分类管理制度,停止抗生素在大众媒中南大学湘雅医院普通外科龚学军
体广告的审批。
1 抗生素使用与细菌耐药性
抗生素和细菌耐药性是一对卵生兄弟。早在
Fleming发现青霉素的1929年,他就用青霉素粗提取
物来分纯流感嗜血杆菌,其意义在于用抗生素抑制敏
感菌而使非敏感菌繁殖生长[1]。在随后的1939年,
Fleming报道了[1]肺炎链球菌对磺胺存在不同的敏感
性,其中磺胺非敏感称作“速生型“的肺炎链球菌,也许
就是现在的磺胺耐药菌株。
只要使用抗生素,细菌出现耐药性就不可避免。耐
药性是细菌本身的自然生物现象,可能与细菌的属、种
特性有关。细菌对某种抗生素的固有耐药是细菌抵御
抗生素的天然特性,而耐药变异则是在抗生素选择性
压力下,细菌适应环境进化的结果。
人类一个世纪仅可繁衍5代,而细菌一年至少繁
殖10万代,因此,每繁殖一代都存在简单随机变异的
机会。与复杂的生命物质相比,细菌的遗传物质相对不
稳定,这进一步增加了变异的可能性。毫无疑问,绝大
部分遗传物质的变异对于细菌繁殖都是不利的,但其
中部分是有益的,如细菌对抗生素防御机制的遗传变
异。另外,细菌还携带一些染色体外的遗传物质如质
粒,质粒常为编码耐药的双股DNA。质粒和与之相关
的转座子使耐药性能的转移和传播更加迅速,因此多
重耐药质粒的转移可使细菌对多种抗生素产生耐药。
由于细菌遗传物质的适应性和功能性使得细菌耐药性
问题在全球相当普遍。此外,病原菌定植和感染时,在
抗生素存在的情况下,水平获得耐药基因的亚群可发
展成优势菌群并将其垂直遗传给子代。
有研究证明[2],抗生素的消耗量与细菌耐药性的
出现呈正相关。尽管如此,全球的抗生素用量还是逐年
递增,这一速度超过了人口增长速度。美国1954年抗
生素年产量为200万磅,而到了1998年则为5000万
磅[3]。在临床抗感染治疗中,抗生素的主要使用对象是
儿童和老年人。有资料证明,1980年~1992年全美儿
童抗生素的使用量增加了48%[4]。随着人类平均寿命
的延长,人口老龄化,抗生素的使用量还有进一步增加
的可能。此外,抗生素作为促生长剂在世界很多地区被
广泛用于农业、畜牧业,抗生素的选择压力使食源性病
原菌的耐药性不断发展,并通过食物链传播给人类,使
人类健康面临很大的威胁。最近的调查显示,从动物源
性食品中分离的食源性病原菌均表现对一种或一种以
上的抗生素耐药[3]。
2 滥用和乱用抗生素及其后果
在美国,每年由医务所医生开具的1亿张抗生素
处方中有一半是没有必要的,因为他们是针对普通感
冒和病毒性感染,而对这些病原微生物抗生素是无效
的。同样,在三级甲等医院中不必要的抗生素使用也相
当普遍。有调查表明[5],97%的医生认同滥用抗生素是
细菌耐药性的主要因素,但他们依然重复着以前的抗
生素处方模式来治疗病毒性感染,至今没有明显的改
变。
尽管抗生素的发展大大地降低了感染的发病率和
病死率,但细菌耐药性的出现和蔓延业已严重威胁和
破坏着人类抗感染治疗的效果。除用抗生素治疗病毒
感染外,滥用和乱用抗生素的现象还包括:使用广谱、
高效的抗生素治疗轻微感染;不辨明病原菌类型而盲
目用药;术后长时间的预防性用药;“治疗”污染菌或定
殖菌;农业、畜牧业将抗生素作为促生长剂使用等。作
为肆意挥霍抗生素的代价,将来会有很多患者可能因
耐药性问题死于细菌性感染。1992年美国疾病控制中
心(CDC)的资料表明[6],有14000例住院患者因不能
控制耐药菌株的感染而死亡。在英国每年死于耐药菌
株的感染者超过5000人。人类仿佛又回到了没有抗生
素的时代,即后抗生素时代即将到来。
近十年来,细菌耐药性问题引起人们的极大关注,
特别是耐甲氧西林的葡萄球菌(MRS)、耐万古霉素的
肠球菌(VRE)、耐青霉素肺炎球菌(PRSP)和产超广
谱β-内酰胺酶(ESBLs)的革兰氏阴性杆菌[7]等。这些
主要病原菌已经发展成为多重耐药株,使临床抗感染
治疗面临诸多困难。
3 社区获得性感染和医院获得性感染
近年来,社区获得性感染中耐药菌株在逐渐增加,
使很多健康人群面临耐药菌株感染的危险。很多人不
合理使用抗生素时,耐药菌株的出现、传播,有可能逐
步在社区中成为优势菌群。这种情况正出现在社区获
得性呼吸道感染的病原菌中,而原来这些病原菌对抗
生素是普遍敏感的[8]。一个美国全国性的调查资料表
明[9],来自30个医疗中心门诊患者分离的肺炎链球
菌,青霉素的非敏感率为23.6%。冰岛的研究也显示
门诊患者抗生素的使用与肺炎链球菌耐药株的流行密
切相关[10]。另外,门诊患者抗生素使用种类的多样化,
也影响社区获得性感染病原菌耐药谱型的变化。
医院获得性感染可分为内源性感染和外源性感
染,革兰氏阴性杆菌为主要病原菌,但近年来,革兰氏
阳性球菌呈上升趋势。医院内感染常发生在免疫缺陷
患者;新生儿、婴幼儿和老年人(≤1岁或>65岁者);
恶性肿瘤患者;重度烧伤或创伤患者等,由于患者的机
体免疫力低下,增加了耐药菌株出现和传播。
社区获得性感染的主要病原菌为肺炎链球菌和结
核分支杆菌,而医院获得性感染则常见MRS、VRE和
产ESBLs的肠杆菌科细菌等。
4 抗生素使用的医学和社会意义
细菌耐药性在全球范围的出现和蔓延使很多现有
抗生素面临挑战。为此,人类需要重新认真考虑如何使
用抗生素。这不仅包括在抗感染治疗中使药物达到最
高疗效,最小不良反应,而且还需要考虑如何避免和控
制细菌耐药性的出现和发展。因此,作为临床医生不仅
肩负治疗患者的责任(医学责任),而且还负有尽可能
维持细菌对抗生素敏感性的社会责任(社会义务)。如
何根据这一双重责任来找到合理使用抗生素的平衡
点,是每位医生在开具抗生素处方时应认真考虑的问
题。
回顾性调查1600名执业医师治疗社区获得性感
染所开具的抗生素处方,其结果表明[11],医生容易选
择新的、广谱的抗生素进行治疗。在选择药物的影响因
素中,第一是该药在治疗社区获得性感染的疗效;第二
是患者的感染程度;第三是医生对该药的知识和经验
等,细菌耐药性问题则很少考虑。一般来讲,新抗生素
耐药率较低,其代表的是长远的社会意义。而耐药性相
对较高的老一代抗生素,在很大程度上代表的是现在
的个体治疗意义。
遏制社区获得性感染病原菌耐药性的出现和传
播,应尽可能控制新抗生素的使用,以利于新抗生素能
维持至将来高效使用。合理使用抗生素意味着对个体
患者的最佳疗效、维持相应的敏感菌群、延长抗生素资
源的使用寿命。
5 抗生素处方与公共健康
尽管只要使用抗生素就可能带来细菌耐药性问
题,但合理使用抗生素可以减缓耐药菌株的出现和传
播。芬兰历时4年的前瞻性调查研究证明,在全国范围
内控制治疗A群链球菌感染的红霉素处方量,可使该
菌对红霉素的耐药率从16.5%降至8.6%[12]。此外,
控制术后预防性抗生素用药可以减少耐药菌株的定
植[13]。
应该使每一位医生知道抗生素处方的总和会对细
菌耐药性的产生和蔓延产生很大影响。因此,当医生开
具抗生素处方前,应该注意:(1)病原微生物分离、鉴定
的结果;(2)药物敏感试验结果;(3)本地区、部门的细
菌耐药性监测资料;(4)抗生素在特定感染和特定人群
的有效性和安全性;(5)抗生素不良反应作用、过敏反
应、药物之间及药物与食物间的相互影响;(6)使用最
廉价和最窄谱的抗生素。此外,医生还应该了解很多病
原菌的有关知识,因为有些感染用抗生素治疗虽然有
效,但不会缩短病程,如支原体和衣原体肺炎。除此之
外,医生还应耐心向患者解释滥用抗生素所引起的其
他问题,如:(1)耐药菌株定植和感染的危险性;(2)增
加社区人群耐药菌株的携带率和传播的可能性;(3)过
敏反应和不良反应;(4)不必要的治疗负担等,并帮助
患者缓解症状(如止痛、退热等)。
合理使用抗生素的指导方针并非要给医生过多的
限制,而应该根据需要采取确实可行的实施方法。医生
应该了解感染和细菌耐药性的地方特点、新抗生素的
知识,并经常需要与临床微生物工作者、药剂科人员进
行沟通,不断更新抗感染治疗知识。死板、僵硬、盲目遵
循一条抗生素政策是不可能达到合理使用抗生素的目
的。
个体使用抗生素尚缺乏对整个社会负面影响的考
虑,即滥用抗生素会加重社会负担。如何找到个体治疗
与社会责任、现在低效使用和将来高效使用之间的平
衡点,保护抗生素资源,维护人类抗感染生存权利,是
当今至关重要的公共健康问题。