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- 作者:龚学军|发布时间:2010-10-20|浏览量:700次
近年来,肿瘤的过继免疫治疗(A IT)已渐渐成为肿瘤的生物治疗中最活跃的研究领域之一。在继淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK) 、肿瘤浸润性淋巴细胞( TIL)和CD3McAb激活的杀伤细胞(CD3AK)之后,细胞因子诱导的杀伤细胞( cyto2kine2induced killer, CIK)以其更高的增殖活性和更强的细胞毒活性越来越多得被人们所研究利用。20多年来,经过反复的体外实验, CIK细胞已经作为手术、放疗和化疗等传统肿瘤治疗手段的重要辅助方法进入了Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶段。中南大学湘雅医院普通外科龚学军
CIK细胞是上世纪80年代中期Schmidt2wolf从外周血单个核细胞中诱导产生,同时表达CD3和CD56两种膜蛋白分子,兼具T淋巴细胞强大的杀瘤活性和NK细胞的非MHC限制性,故又被称为NK细胞样T淋巴细胞。
应用前景
1 与DC细胞联合培养治疗恶性肿瘤 树突状细胞(DC)是一种专职抗原提呈细胞,其前体细胞来源于骨髓,除此之外还可存在于人的脐血和外周血中,是由CD34 +或CD14 +细胞在体外经GM2CSF和TNF2α诱导发育而来。早期未成熟的DC高表达与获取抗原有关的膜分子(如FcRⅡ和甘露糖受体) ,主要参与抗原的摄取和加工处理;随着DC在组织中不断迁移逐渐成熟,开始高表达与抗原提呈有关的膜分子,如MHCⅠ类、MHCⅡ类分子,共刺激信号分子B721、B722,细胞间黏附分子ICAM21、ICAM23 以及淋巴细胞功能相关抗原LFA21、LFA23等。成熟DC的抗原提呈能力是巨噬细胞和B细胞的10021000 倍, 是唯一能刺激初始型T细胞(Nave T
cell)增殖并建立初级免疫应答的专职抗原提呈细胞。Mar2ten等将对CIK细胞不敏感的Colo205为靶细胞,在E: T = 40:1时,共培养的DC + CIK组溶瘤率为71% ,未共培养的CIK组溶瘤率仅为15%; 而已知Colo205 表达CA1929 抗原, 以CA1929蛋白冲击DC后DC + CIK组的溶瘤率可进一步提高到86%,进一步将CIK细胞和从中提取的CD3 + CD56 +细胞分别与DC共培养,以耐受型DNA2G细胞为靶细胞,发现在效靶比为40: 1时CIK细胞和CIK2DC共培养细胞对靶细胞的杀伤率分别为12%和38% ,非共培养和共培养的CD3 +CD56 +细胞的杀伤率分别为27%和100%。在此之后,国内外学者针对不同的靶细胞株或动物模型以相应的细胞冻融物作为特异性抗原冲击DC后与CIK共培养,结果均发现经特异性抗原致敏的DC能不同程度地增强CIK细胞的细胞毒作用。
2 基因修饰 肿瘤细胞的多药耐药性(multidrug resistance,MDR)被视为是影响化疗疗效的主要障碍之一,肿瘤细胞的MDR基因表达的耐药蛋白P糖蛋白( P2gp)往往会随着化疗的用药进程过度表达,使化疗药物不能进入细胞核,而导致化疗失败。研究发现肿瘤细胞的药物耐受株MCF7adr对CIK细胞的敏感性,明显高于其亲代药物敏感株MCF7, CIK细胞可使MCF7adr上过度表达的P2 gp 明显下降,尤其是使MCF7adr核膜上P2 gp表达降低,从而使化疗药物在MDR 肿瘤细胞内积累量明显增加。免疫效应细胞联合低于IC50剂量的化疗药物,对MDR 肿瘤细胞的杀伤活性明显高于单纯用同等剂量化疗药物或单纯用相同效靶比的CIK细胞杀伤
活性。
CIK细胞可以杀伤多种自体或异体肿瘤细胞,杀瘤谱广,增殖速度快,细胞毒性强,应用于临床治疗进展期癌症患者,很大程度上改善了患者的一般状况和生活质量,并延长了患者的带瘤生存期。虽然目前在基础研究和临床应用上还存在诸多问题,如:对CIK细胞的作用机制还未完全了解;对其毒副作用和治疗效果还缺乏大规模随访及临床调查;大容量制备CIK细胞回输技术不成熟和价格昂贵等,但是可以预见,随着CIK细胞治疗技术的不断改进和完善,它将在人
类攻克肿瘤的道路上发挥举足轻重的作用。
目前,用于肿瘤免疫治疗的效应细胞有细胞毒T细胞(cytotoxic T lymphocyte , CTL) 、肿瘤侵润性淋巴细胞(tumor infiltrated lymphocyte , TIL) 、淋巴因子活化的杀伤细胞(lymphokine activated killer , LAK) 、CD3 单抗活化的杀伤细胞(CD3 mAb activated killer ,CD3 +AK) 、细胞因子诱导的杀伤细胞( cytokine in2duced killer , CIK) 和树突状细胞与CIK共培养获得的效应细胞群(DCIK) 细胞等。
已知NK细胞来源于骨髓,一般认为是原始杀伤性T 细胞。LAK 细胞的前体是NK 和T 淋巴细胞,体外单独由IL22 活化诱导而成。CIK为异质性细胞群体,96 %以上为T 细胞,由外周血单核细胞在CD3 单抗及外加细胞因子应激诱导产生的。DCIK是DC 与CIK共培养获得的效应细胞群,该条件下效应细胞增殖与细胞毒活性明显增强。这些异质性细胞群都以非MHC限制方式在抗肿瘤免疫中发挥作用。一般而言,CIK的免疫活性强于LAK。临床应用表明,自体CIK细胞对骨髓中白血病细胞的清除率比LAK细胞高2~3 个数量级。DC 与CIK共培养, 理论上应能得到具有二者抑瘤共同优点的DCIK,靶向专一性和其杀伤效力都明显高于同样条件下的CIK细胞。细胞表型测定证明其仍属CIK细胞范畴。
LAK细胞分离扩增困难,体内迁移能力差,存在IL22 依赖性且有较强的毒副作用,因而限制了其在临床上的广泛应用。CIK细胞可识别糖脂质抗原,调控Th1 与Th2 的分化,同时具有与CD8 + 相同的不依赖外源IL22 的杀伤活性。DC 和CIK经2 周共培养,能使DCIK细胞的数量获得数倍和数10 倍的指数级增长。肿瘤抗原致敏的DC 与CIK共培养后,CIK细胞的靶细胞杀伤特异性和抑瘤活性明显高于对照组CIK+DC 和CIK。
目前,用基因工程和细胞转染技术将细胞因子或联合单克隆抗体导入CIK或DC 等免疫细胞治疗肿瘤,已显示出明显的临床应用优势。电穿孔法将IL22 表达质粒导入转移性肾癌、结肠癌及淋巴瘤病人PBMC 来源的CIK细胞,结果CIK回输后病人血清中IFN2γ、GM2CSF 和TGF2β都明显上调,CD3 + 细胞数目也有一定增长,肿瘤杀伤活性明显高于未转染的CIK细胞,一期临床试验未可见有明显的毒副作用 。将mdr1 基因表达质粒pHam2dr 转入CIK细胞,结果使CIK获得了多药耐药性,但对MCF7 肿瘤细胞的杀伤活性无明显变化。据此推测将某些细胞因子联合mdr1 基因转入CIK细胞用于多药耐药性肿瘤或病毒感染的免疫治疗将具有极大的临床意义。Sievers 等将端粒酶作为肿瘤抗原致敏肾癌病人和健康个体来源的DC 后与CIK共培养, 60∶1 效靶比的抑瘤率为100 % ,而对照组CIK为41. 7 % ,表明DC 向淋巴细胞递呈端粒酶抗原肽能增强CIK细胞抗原特异性的效应功能。免疫效应细胞的非特异性杀伤作用是肿瘤过继免疫疗法的重要手段。用抗体/ 细胞因子融合蛋白导向治疗肿瘤,或将细胞因子、共刺激分子和MHC分子单独/ 联合转染到效应细胞或DC 中对其进行基因工程的改造,以及开发新型高效的效应细胞制剂(CIK、DC 和DCIK疫苗) 正逐步成为当今肿瘤免疫治疗途径的研究和开发热点。
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