诺华上市乙肝新药替比夫定 可助患者双达标

    目前，全世界共有慢性乙肝病毒（HBV）感染者约3.5亿人，其中约30%~40%为慢性乙型肝炎（简称“慢性乙肝”）患者，其中每年约100万例患者因肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌死亡。面对如此庞大的治疗人群，摆在医药界和公众面前的任务都十分艰巨。慢性乙肝需要长期抗病毒治疗，这已经形成共识。但迄今为止，任何药物或治疗方法都难以使所有患者经长期抗病毒治疗达到并保持理想的治疗效果。 上海华山医院肝胆外科张浩
 
    研究和开发新的药物和治疗方法无疑是提高慢性乙型肝炎治疗疗效的重要手段。但利用现有治疗药物，切合实际的治疗目标和根据患者的特征选择适合的药物也是提高疗效的重要措施。

    目前的国内外的《慢性乙型肝炎防治指南》均将慢性乙型肝炎治疗的长期目标定位在：预防肝功能失代偿；减少和预防肝硬化和/或肝细胞癌的发生以及延长患者生存时间。同时，对于乙肝病毒（HBV）HBeAg阳性的患者，首先要达到的治疗目标是尽可能将HBV-DNA抑制到检测不到的水平和及早实现HBeAg血清学转换。迄今为止，被国家食品药品监督管理局正式批准的用于治疗慢性乙肝的核苷（酸）类似物有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。其中，由制药巨头诺华公司研发的替比夫定，不但在疗效上可双达标（即强效、快速的抑制病毒复制和高e抗原血清学转换），同时也具有良好的安全性，是上述四种核苷（酸）类似物中唯一的妊娠B级药物。

     强效、快速抑制病毒复制成为治疗关键

一个全球为期2年的Ⅲ期临床试验（GLOBE，既007研究）共有1367例HBeAg阳性和阴性入组，按随机、对照、双盲试验比较替比夫定和拉米夫定的疗效和安全性，入组病人年龄16~70岁，均为核苷类药初治病人，入组标准ALT 在1.3-10xULN，HBV-DNA〉106拷贝/毫升,分别服用替比夫定600毫克/天或拉米夫定100毫克/天。试验结果显示，与拉米夫定组相比，替比夫定组具有更强的抗病毒效果。在e抗原阳性的患者中，52周时，HBV-DNA检测不到（采用COBAS AMPLICOR PCR 检测方法, ≤300 拷贝/毫升）比例，替比夫定组的为60%，显著优于拉米夫定组的40%（p<0.0001）。在治疗进行到12周时，替比夫定组的HBV-DNA较基线下降值已显著高于拉米夫定组（p=0.0154）。52周时，替比夫定组患者平均HBV-DNA下降6.5 log10拷贝/毫升，明显优于拉米夫定组的5.5 log10拷贝/毫升（p<0.0001）。中国的Ⅲ期临床试验（也称015研究）同样显示出替比夫定的强效抑制病毒复制作用。试验中共有332例慢性乙肝病人被列入观察，随机分成替比夫定组和拉米夫定组。两组病人治疗到52周时，平均HBV-DNA分别下降6.22和5.4 log10拷贝/毫升（P<0.01），HBV-DNA测不到（≤300 拷贝/毫升〉率分别为70%和43%（P<0.01）。

     实现高HBeAg血清学转换

乙型肝炎e抗原血清学转换对HBeAg阳性慢乙肝患者的治疗具有重要意义。因为HBeAg血清学转换不仅标志着机体对慢性乙肝免疫力的恢复以及病毒被持久抑制,同时还预示着肝癌和肝硬化发生风降低。

    既往的研究结果显示，HBeAg血清学转换发生越早，肝硬化发生率越低，40岁以下和50岁以上实现HBeAg血清学转换的慢性乙肝患者平均随访6.8年肝硬化发生率分别为2.8%和33.3%。HBeAg血清学转换的重要意义还在于它是HBeAg阳性患者停药的重要指征之一。因此,应尽早实现HBeAg阳性慢性乙肝患者的HBeAg血清学转换。

     GLOBE研究显示，在e抗原阳性的患者中，替比夫定比拉米夫定具有更高的e抗原阴转率和血清转换率。在指南所推荐的治疗人群（基线ALT高于两倍正常上限的e抗原阳性患者）中，替比夫定组e抗原转阴率达41%显著高于拉米夫定组的33%（P<0.05）；e抗原血清转换率两组分别为36%比27%（P<0.05）。在中国进行的015研究结果显示,替比夫定组患者两年的HBeAg转阴率和血清学转换率均明显高于拉米夫定组，分别为40%对28%和29%对20%。其中，达到治疗指标并且维持治疗至少6个月后停药的患者，经过52周的随访，替比夫定组HBeAg血清转换持久应答率达86%。

根据患者基线特征进一步提高疗效

     最近进行的一项“亚洲慢性乙型肝炎患者特征调查报告”显示，亚洲 慢性乙肝患者大多数年龄在40岁左右, 以HBeAg阳性为主，治疗前81%的HBeAg阳性患者HBV-DNA £ 9 log10拷贝/毫升 同时伴有 ALT ≥2x ULN；70%的HBeAg阴性患者HBV DNA£ 7 log10 拷贝/毫升。这部分HBeAg阴性患者如果选择替比夫定初始治疗，104周时89% 达到用PCR方法检测不到 HBV-DNA水平，且97% 患者无耐药表现。符合上述特征的HBeAg阳性患者选择替比夫定初始治疗至104周，77%的患者HBV-DNA经 PCR方法检测不到，同时有47% 患者实现HBeAg血清学转换。

     由此可见，开始治疗前对患者进行充分评估，按照患者基线特征选择合适的药物，可以实现更好的“双达标”，即HBV-DNA抑制与HBeAg血清学转换。从而实现慢性乙肝治疗的远期目标：减少患者肝衰竭、肝硬化与肝细胞癌的发生率。

回顾性研究证明药物安全可靠

     临床前研究是指依照法定程序，对拟上市销售的药品安全性、有效性和质量可控性等进行系统评价的研究。临床前研究的核心内容之一是毒理学评价，主要包括遗传毒性、致癌性和生殖毒性等方面，是评价药物安全性的主要指标。

     遗传毒性研究显示替比夫定在体内和体外实验中均无致突变性,也未见致染色体断裂现象。在给予小鼠和大鼠口服替比夫定的长期致癌性研究显示，暴露剂量最高达到人体治疗剂量(600 毫克/天)的14倍时，未发现致癌性。生殖毒性研究中，当替比夫定对妊娠大鼠和兔的应用剂量为每天1000 毫克/千克，高出人体治疗剂量的6倍和37倍时，未观察到对胎仔有损害作用。同时，只有替比夫定被美国FDA列为妊娠B类药物，而拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦均属于妊娠C级。

     在2008年最新的亚太地区《慢性乙型肝炎管理指南》中明确指出“若口服抗病毒药物的妇女发生怀孕，可继续使用妊娠B类药物”。

     治疗的临床安全性良好

     GLOBE研究中对替比夫定治疗52周的安全性分析显示，替比夫定组不良事件的发生率与拉米夫定组相似。发生率在5%以上的不良事件为上呼吸道感染、头痛、疲劳、鼻咽炎、血磷酸激酶(CK)升高、上腹痛、腹泻、恶心和头晕等。治疗52周时替比夫定组发生3～4级ALT升高的比率为4%，拉米夫定组为8%（P<0.05）。3～4级CK升高的发生率，替比夫定治疗组为9%，拉米夫定治疗组为3%。但绝大多数CK升高的患者无症状，在继续治疗的下一次随访时通常可明显降低。同时同功酶检测提示，CK升高仅限于骨骼肌同功酶（CK-MM），未发现心肌同功酶（CK-MB）和脑（CK-BB）及平滑肌同功酶升高。CK升高是核苷（酸）类似物在治疗慢性乙肝中的普遍现象，如拉米夫定、阿德福韦酯和替比夫定治疗过程中都有患者的CK升高的报道。不同的临床研究结果显示，5%接受安慰剂和9%接受拉米夫定治疗患者的CK升高大于基线值7倍；7%接受安慰剂和阿德福韦酯治疗的患者CK升高大于正常值上限4倍；9%和3%接受替比夫定和拉米夫定治疗的患者CK升高大于正常值上限7倍，关于CK升高的意义有待寸步探讨。

     慢性乙肝治疗的长期目标是预防肝脏功能的失代偿，减少和预防肝硬化和/或肝细胞癌的发生以及延长患者生存时间；短期治疗目标为“双达标”，即HBV-DNA抑制与HBeAg血清学转换。

     现有药物临床试验结果表明，在众多抗HBV药物中，替比夫定是唯一同时具有强效病毒抑制及高HBeAg血清学转换的药物。同时替比夫定具有良好的安全性，是国内临床所用的四种核苷（酸）类似物中唯一的妊娠B级药物。临床资料显示，如能在初始治疗时根据患者基线特征选择替比夫定，可使患者获得更高HBV-DNA 抑制率的同时，获得高HBeAg血清学转换率，从而提高远期疗效。