原发性肝癌的规范化治疗

   我国原发性肝癌的治疗已取得显著进展，但总体发病率和死亡率尚无明显改观，进一步提高疗效仍面临严峻挑战。因此，规范肝癌的治疗，为患者确定最佳首选和综合治疗方案，对提高肝癌的总体疗效和改善患者的预后具有重要意义。肝癌患者病情复杂，宜根据病变的具体情况和各种治疗方法的不同特点和适应证选择最佳个体化方案。近年来，肝癌的规范诊疗在国际上引起高度关注，如美国国家综合癌症网（NCCN）、美国肝病研究学会（AASLD）、英国胃肠病学会（BSG）、美国外科学院（ACS）相继推出临床指南或共识。国内曾制定多个相关诊疗指南或规范，但随着循证医学的发展和临床实践的深入，有待修订或补充。为此，中国抗癌协会肝癌专业委员会和临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)以及中华医学会肝病学会肝癌学组联合召开了多次“原发性肝癌规范化诊治专家共识高峰论坛”，在吴孟超、汤钊猷、孙燕等院士的全力支持和参与下，汇集了国内数十名肝癌诊治领域各学科的知名专家，依据循证医学证据，进行了深入研讨，形成了基本共识，对推动我国肝癌的规范化治疗作出了贡献。上海华山医院肝胆外科张浩

    一、手术治疗

    肝癌的早期诊断和治疗仍是提高疗效的重要环节，早期肝切除术是目前肝癌治疗最有效的根治性手段。早期肝癌多为小肝癌，可一期切除者应及时行根治性切除。我国肝癌患者多伴肝硬化，不规则性局部根治性切除肝肿瘤可最大限度地保留正常肝组织，有利于术后恢复，从而显著提高肝癌切除率，降低手术死亡率，其远期疗效也与规则性切除相仿。目前外科手术的指征有所扩大，对于肝癌局限而伴门静脉或胆管内癌栓或合并严重门静脉高压的肝切除治疗，仍有待继续积累经验。对于肿瘤较大及多个结节的肝癌，往往包膜已不完整，且多有肝内播散及门静脉癌栓存在，姑息性切除难以彻底清除肿瘤，术后因肝切除的刺激又可能加速残癌的播散和转移，可采用非切除的姑息性外科治疗或非手术治疗（以肝动脉化疗栓塞为首选）。为减少切除术后复发，术中须重视无瘤原则，减少医源性扩散，尽力保证足量切缘，彻底清除肿瘤和癌栓。肝癌根治性切除术后均应定期复查，采取综合干预治疗清除残癌或预防复发，这是提高肝癌疗效的重要手段。对于姑息性切除的患者，术后均应及时积极抗肿瘤治疗，控制肿瘤的生长，进一步延长患者带瘤生存时间。对于不能切除的患者，宜积极采取各种治疗方法的综合治疗，争取肿瘤缩小后获得二期切除或提高生活质量、延长生命。对于切除术后复发的肝癌，凡有条件者应积极争取再手术切除，而病灶较深、多发、肝功能差的患者可采用非手术治疗。肝移植主要适用于小肝癌合并严重肝硬化的患者，最近的资料提示其远期疗效优于肝切除术。但静脉癌栓、肝内播散或肝外器官转移者应列为禁忌。国内对肝癌肝移植的适应证在国际公认的Milan标准和UCSF标准基础上进一步扩大指征，提出多个选择标准，尚待在循证医学基础上取得共识。

 二、局部消融治疗

    对肝癌患者的治疗应高度重视既有效消灭肿瘤，又保护机体功能，尽可能减少对机体的创伤，强调微创或无创治疗。目前肝癌微创治疗主要是指影像引导下的非手术局部消融治疗（瘤内注射、射频消融、微波固化、激光热疗、高强度聚焦超声、氩氦刀冷冻治疗等）。主要适用于肿瘤直径5cm以下、病灶一般不超过3个、肿瘤位于肝门部大血管附近、全身情况较差或切除术后复发不能耐受手术的患者。其中无水乙醇注射(PEI)已在临床广泛应用，适用于肿瘤位于肝门部大血管附近、全身情况较差或切除术后复发不能耐受手术的患者。但应注意注射后纤维间隔影响均匀弥散，治疗不易彻底。射频消融治疗（RFA）和微波固化治疗对于无门静脉癌栓或肝外转移的小肝癌通过综合方法扩大消融范围可提高疗效，亦可与肝动脉栓塞联合应用治疗大肝癌。但治疗靠近胆囊、膈肌或大血管周围的肿瘤需慎重。超声引导下经皮穿刺瘤内注射或消融治疗安全性高、副反应轻，对于直径3cm以下、病灶数< 3个、无门静脉癌栓或肝外转移的肝癌，肿瘤完全坏死率可达90%以上，其疗效接近手术切除，而对患者的损伤远低于手术治疗。

    三、肝动脉化疗栓塞

    肝动脉化疗栓塞(TACE)主要适用于不能切除的肝癌，特别是以右叶为主或多发病灶、或术后复发而不能手术切除者。对于不能根治切除的肝癌经多次TACE治疗后，如肿瘤明显缩小，虽大部分已坏死，但仍可能有癌细胞存活，应积极争取及时手术切除，使患者获得根治的机会。肝癌根治性切除术后TACE可进一步清除肝内可能残存的肝癌细胞，降低复发高峰期的复发率。但TACE对播散卫星灶和门静脉癌栓的疗效有限，更难控制病灶的远处转移，且不能阻断肝癌的发生。为了达到长期防治的目的，需与其他治疗方法联合应用，以期在肝癌切除术后充分调动机体的生物学抗肿瘤机制，消灭残存的肿瘤细胞，并进一步阻断肝癌的复发。对于姑息性切除术后残癌或根治性切除术后复发不能再切除的病例，TACE仍是首选的治疗方法之一。

    四、放射治疗

    90年代中期之后，三维适形放疗和调强适形放疗等技术逐渐成熟，为放疗在肝癌治疗中的应用提供了新的机会。对于全身情况较好，肝功能基本正常的局限性肿瘤（主要位于右肝），部分病例可获根治。对肿瘤较大或发生转移者，有一定姑息疗效。病情较重者可用以缓解症状，如肝门区肿瘤或胆管压迫所致的阻塞性黄疸、骨转移引起的剧痛等。当前肝癌放疗适用于：①不能进行手术切除的单个病灶；②手术后有残留病灶者；③需要局部处理的并发症（梗阻引起的黄疸、腹水），对于这类有临床症状需短期缓解的患者采用大分割治疗剂量。④肝细胞癌伴癌栓、淋巴结转移、肾上腺转移、骨转移。放射性肝损伤是放疗的主要障碍，主要诱因包括肝脏基础病变重（Child B级或C级）、正常肝组织照射体积过大、剂量过大等。预防是关键，照射剂量限制在耐受范围内。同时应注意放射损伤所致免疫抑制有可能促进肿瘤的播散。

五、中医治疗

    一般认为中医药主要适用于肝癌的辅助治疗，可能有助于减少放、化疗的毒性，改善癌症相关症状，稳定病情，提高生存质量，延长生存。在中西医结合治疗时应注意整体的攻补兼顾，根据肝癌患者的不同情况采用不同的治则。也有临床报告应用中医药治疗后肿瘤缩小甚至消失的，但是多为个案。我国SFDA曾经批准一系列的现代中药制剂用于治疗肝癌，但存在的最大问题是缺乏循证医学证据、规范性差、缺乏可重复性。目前正在进行中药治疗PLC大规模多中心随机对照研究，有望获得更有价值的结果。

    六、靶向治疗

    肿瘤的靶向治疗主要是指分子靶向治疗，这是当今临床研究最活跃的领域之一。针对肿瘤的特异性分子靶点设计的抗肿瘤治疗，具有特异性强、疗效显著、基本不损伤正常组织的优点。目前肝癌分子靶向治疗主要包括信号转导通路抑制剂、生长因子及受体抑制剂、新生血管生成抑制剂、单克隆抗体、细胞周期调控和基因治疗（反义癌基因寡核苷酸、抑癌基因和基因－病毒治疗）等方面。肝癌组织中表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和Ras/Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等信号传导通路均呈高表达，在肝癌的发生发展进程中起重要作用。因而是肝癌治疗的潜在分子靶点。临床研究表明，近期开发的吉非替尼（Gefitinib）、埃罗替尼(Erlotinib)、索拉非尼（Sorafenib）、舒尼替尼（Sunitinib）、贝伐单抗(Bevacizumab)等分别针对以上不同的分子靶点，抑制肝癌的增殖和血管生成，具有一定的疗效。近年尤为引人注目的是索拉非尼对肝癌的治疗作用。欧美和亚太地区进行的大规模多中心、前瞻性、随机双盲、安慰剂对照治疗晚期肝细胞癌的Ⅲ期临床研究结果均证实索拉非尼能明显延长肝细胞癌患者的生存期。2007年，欧洲药品评价局(EMEA)和美国食品药品管理局(FDA)先后批准索拉非尼用于治疗无法手术切除的肝细胞癌，美国2008版NCCN正式推荐索拉非尼作为不能手术的肝细胞癌一线治疗用药。最近，我国食品药品监督管理局(SFDA)也正式批准用于治疗无法手术切除或远处转移的肝细胞癌。

    大量临床实践业已证明，多模式综合治疗优于单一治疗。依据“早期、微创、靶向、综合”的原则和患者的具体病情，各种治疗方法的合理、序贯应用，充分发挥各自的优势，增强互补，避免拮抗，将有助于提高总体疗效。同时，对肝癌治疗应具有整体观念，在着重消灭肿瘤的同时，注意保护重要脏器功能、改善肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫，为患者制定最佳的个体化治疗方案。对于临床疗效的评价，必须依据循证医学的原则，进行实事求是的分析和总结，注意避免由于肿瘤生物学知识的缺乏、自身技术和设备的局限或经济利益的驱使，随意夸大单一治疗适应证，丧失最佳时机，给患者带来损害。