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- 氨茶碱临床应用研究进展
- 作者:张伟|发布时间:2009-12-06|浏览量:987次
山东中医药大学05级七年制 王恒
摘要:氨茶碱作为支气管扩张剂,因其同时具有抗炎、免疫调节和增强呼吸肌收缩力等作用被普遍用于呼吸系统疾病的治疗,以缓解患者呼吸困难的症状。现结合近年来相关文献,从药理作用、联合用药、应用扩展、剂型改变等方面对其应用进展做一综述。
关键词:氨茶碱;临床应用;药理作用;新剂型;综述山东中医药大学附属医院肺病科张伟
氨茶碱治疗支气管哮喘已有几十年的历史,其解除支气管痉挛的作用已为临床公认,对其作用机制的认识也在不断深入。近年来发现氨茶碱除了具有支气管舒张作用外,还能抗炎、免疫调节、拮抗腺苷受体、增强呼吸等,因而氨茶碱还有治疗早产儿窒息、急性肺损伤、病窦综合症等新用途。由于氨茶碱的有效血浓度和中毒血浓度较接近,用药过量很容易发生不良反应,如何规范合理用药,提高其安全系数是临床普遍关注的问题。因此,重新认识氨茶碱的药理作用和正确安全使用很有必要。
1.氨茶碱的药理作用【1】
1.1 舒张气道平滑肌 ①通过抑制磷酸二酯酶(PDE),减少环磷腺苷(cAMP)的水解,使细胞内cAMP的含量升高,气道平滑肌舒张。②增加内源性儿茶酚胺的释放,使气管平滑肌β受体兴奋,间接舒张气管。③拮抗腺苷受体,预防腺苷所引起的气道收缩。④影响钙离子转运。抑制平滑肌内质网释放钙离子,降低胞内钙离子浓度而舒张气道。
1.2 抗炎和免疫调节作用 稳定肥大细胞、嗜碱性粒细胞细胞膜。抑制肥大细胞释放炎性介质,减轻气道平滑肌收缩,可使外周血T淋巴细胞升高,抑制IgE的释放。
1.3 增加呼吸肌的收缩力 氨茶碱能刺激肾上腺髓质和肾上腺以外的嗜铬细胞释放儿茶酚胺,增强健康或疲劳的膈肌对低频刺激的收缩力,尤其在膈肌收缩无力时作用更为显著。因此有助于改善呼吸功能,防治膈肌疲劳和呼吸衰竭。
1.4 兴奋呼吸中枢 氨茶碱具有兴奋呼吸作用,可增强呼吸深度,但不增加呼吸频率,可使陈?施潮式呼吸转为正常。
1.5 利尿作用 氨茶碱能增加肾血流量和肾小球滤过率,抑制肾小管对钠离子、氯离子的重吸收。
1.6 强心作用 氨茶碱可直接作用于心脏,增强心肌收缩力和增加心输出量。可扩张冠状动脉和外周血管,缓解心绞痛。
2.氨茶碱的临床应用
2.1 慢性阻塞性肺病(COPD)
COPD是气道慢性炎症、气道阻塞不完全可逆的疾病,与支气管哮喘不同,糖皮质激素对COPD气道炎症作用不肯定。随着对COPD发病机制的深入研究及氨茶碱药理作用的探讨,目前COPD全球防治指南提议推荐将氨茶碱作为中-重度COPD防治的一种支气管扩张剂【2】。
吴军等【3】将40例稳定期中度COPD患者分为A(50-65岁)组、B(66-85岁)组,两组患者给予氨茶碱100mg口服,3次/日,共四周。两组治疗后C反应蛋白检测(CRP)均较治疗前显著降低。研究表明,口服常规剂量氨茶碱,65岁以下COPD患者比年长病人(PEFR)改善更显著,而65岁以上COPD病人症状减轻,特别是呼吸困难感改善明显。老年COPD患者剂量调整可能并非必需。
2.2 重症哮喘【4】
王国立指出:重症哮喘患者在急性发作期迅速建立静脉通道给药,抗炎平喘。糖皮质激素是最有效的药物,是抗炎的关键,应及早短期内大剂量静脉应用。给予激素的同时联合应用支气管扩张剂氨茶碱。首剂(5-6)mg/kg半小时快速滴入,然后每小时(0.2-0.8)mg/kg的速度静滴,使血药浓度维持在(10-15)mg/l。患者症状显著缓解。
2.3 大剂量氨茶碱治疗急性肺损伤(ALI)【5】
近年来发现,氨茶碱具有抗炎和免疫作用,能减少白细胞在肺的浸润,抑制中性粒细胞、巨噬细胞释放活性氧自由基,抑制外周血单核细胞释放IL-1E及TNF-α,并促进生成IL-10。这是治疗ALI的基础。此外,氨茶碱还能减低气道阻力,增加通气量,扩张外周血管,有利于减轻肺间质和肺泡水肿,增加呼吸肌收缩力,减少呼吸肌疲劳。实验表明,大剂量静脉应用氨茶碱可明显提高ALI患者PaO2、SPaO2、和氧和指数,缓解症状,无明显毒副作用。
2.4 毛细支气管炎
资料显示【6】, 治疗毛细支气管炎时氨荣碱按每次4~5mg/kg, 每天1~3 次, 其血药浓度5~7μg/m L ,无一例> 10μg/m L。因此, 即使无条件做血药浓度监测, 在此剂量内给药也是有效和安全的, 且治疗费用,值得临床推广。
2.5 近年来,氨茶碱的新用途很多,在明确疾病发病原因并作相应治疗后,需要时可作为辅助治疗或常规治疗无效时酌情应用。
2.5.1 治疗肺动脉高压【7】
氨茶碱可直接改变肺动脉壁Ca2 +浓度与Ca2+外流,加之抑制PDE使平滑肌松弛,降低肺血管阻力及肺动脉压,减少肺血管外渗,消除肺水肿。有人治疗10例肺动脉高压,0.25g加50%葡萄糖静注,30分钟肺动脉压下降1.2~2.7kPa,肺静脉循环得以改善。
2.5.2 病窦综合症【8】
病窦综合症是一组严重的心律失常,目前治疗方法有药物治疗和安装人工心脏起搏器,承德医学院附属医院采取氨茶碱与心宝(洋金花、鹿茸、麝香等中药复方制剂)联合应用的方法,临床效果较佳。有关资料证明,在缺血缺氧时心脏释放腺苷明显增加,可引起缓率性心律失常,阿托品不能对抗,但氨茶碱能够发挥作用。氨茶碱能使窦房结恢复时间缩短、窦房阻滞消失、心率增快。
2.5.3 早产儿原发性呼吸暂停【9】
原发性呼吸暂停(AOP)是指呼吸停止超过20秒伴心动过缓和发绀,多见于早产儿。目前临床上常使用氨茶碱兴奋呼吸中枢,但有时疗效并不满意。程建的实验表明,纳洛酮联合氨茶碱治疗早产儿原发性呼吸暂停疗效显著。
2.5.4 治疗移植排斥反应【1】
氨茶碱是一种免疫调节药,可选择性激活抑制性T细胞。抑制激素耐受患者的急性排异现象,降低血肌酐、增加尿量。
2.5.5 急性肾炎、肾综合症出血热【1】
氨茶碱可抑制血栓及抗基底膜抗体的形成,扩张肾血管,增加肾血流及滤过率,改善肾脏微循环,激活肾小球的滤尿功能,有助于肾衰竭的缓解。
另有报道,氨茶碱还可用于心律失常、顽固性咳嗽、荨麻疹、胆绞痛、脑血栓的形成等病证的治疗【1,7】。
3.使用方法的研发
3.1 氨茶碱涂膜剂【10】
氨茶碱涂膜剂经皮吸收是一种新颖的骨架型经皮给药系统。本品显著平喘,作用优于溶液剂。结果表明,涂膜剂中氨茶碱以零级动力学经皮吸收,0-12小时累积渗透量为40.4%,渗透速率为77.68μg/(cm.2h)。
3.2 茶碱脉冲栓剂
脉冲给药制剂是按照时辰药理学和时辰治疗学原理设计成的新型给药系统,针对一些具有凌晨症状的疾病,已开发出各种脉冲口服、注射和埋植给药制剂【11】。哮喘是一种具有明显时间节律的呼吸系统疾病。哮喘患者的肺功能呈24小时周期变化,约在下午4点达到高峰,在凌晨4点降到最低,肺功能的峰-谷水平相差达50%【12】。
研究者【13】在制备中空栓剂的基础上,通过筛选栓剂基质的组成与配比,以延缓基质溶解过程,使制剂达到最佳的释药时滞;将中空栓剂中心的药物制成固体分散体,以提高释药速率,实现脉冲释药、择时治疗的目的,从而提高药物生物利用度,降低药物毒副作用,达到最佳疗效。实验表明,较优基质处方为70%泊洛沙姆、60%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙二醇6000(PED6000)、12%聚乙二醇4000(PED4000),其体外释药时滞是4小时,90分钟累积释药率为85%以上。填充不同内容物(茶碱原料、茶碱-PVP物理混合物、茶碱-PVP固体分散剂)的栓剂的累积释药率分别为:58.8%、65.8%、91%。
4.合理用药建议
氨茶碱常见的不良反应是头痛、恶心、呕吐、腹部不适和中枢神经兴奋。这些不良反应在舒张气管的治疗剂量10-20mg/L时即可发生【14】。
剂量过大或静脉给药速度太快,是导致氨茶碱血药浓度过高引起中毒的最常见原因。影响氨茶碱代谢、清除的因素较多,发生中毒的剂量在不同情况、不同的患者不尽一致,个体差异较大。老年人或心、肝、肾功能不良,休克,脱水,酸碱失衡,严重病毒感染,某些药物(如大环内酯类药物等) ,均可使氨茶碱的半衰期延长,即使剂量不大,也可使血药浓度过高引起中毒【1】。
氨茶碱血药浓度除了个体差异大以外易受生理、病理、联合用药等的影响。例如,服用罗红霉素后,氨茶碱的血药浓度会升高,提示清除率降低,抑制了茶碱代谢。其影响机制可能是该药物增加细胞色素P488失活剂量而使氨茶碱的代谢受阻【15】。因此有人建议【16】,根据平均参数制定给药方案,在无药物因素影响下,止喘剂量12mg/(kg.d),无明显心肝功能异常者8mg/(kg.d),心肝功能异常者5mg/(kg.d)。 目前【17】,较为公认的使用剂量是:对慢支、COPD等急性发作患者的茶碱血药浓度范围为10-20mg/L,轻中度哮喘患者应维持在5-10mg/L,血药浓度大于20mg/L时发生不良反应的风险会显著增大。
对于小儿来说,更应慎用氨茶碱。因为小儿排泄和解毒功能尚未完善,其清除率自然就很低了。服用量稍有不当很容易引起中毒,重者可危及生命。小儿应按体重来计算,资料表明,若一次服用超过5-6mg/kg体重,在半小时到1小时之内即可出现中毒。严重者出现心力衰竭或脑水肿而死亡【18】。
氨茶碱血药浓度监测虽是指导合理用药的理想方法,但需要一定的技术和设备条件,费用较高,难在各级医院推广。在无条件进行氨茶碱浓度监测的情况下,可根据临床积累的经验用药,结合患者年龄、心、肝、肾功能,以及联合用药等影响因素综合考虑,制定出安全的个体化给药方案【1】。
5.讨论
由于环境质量日益下降,空气污染成为危害人类生活的一大公害,而吸烟、吸毒等现象逐渐普遍,同时各种新的病毒、细菌、衣原体等病原微生物感染复杂化,加之现代生活节奏的加快,呼吸系统疾病的发生率大大增加,严重影响了公众的生活质量。氨茶碱作为呼吸系统疾病的常用药,不仅要求临床使用的标准化、规范化,还有待于进一步地开发研究,使其安全性能有所改善,治疗疗效得以提高,从而有助于及疾病的治疗。
参考文献:
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