肺纤维化的中医药研究现况

肺间质纤维化(Pulnuonary fibrosis，PF)为呼吸病四大病谱之一，是由200多种疾病所组成。其中特发性肺间质纤维化(IPF)最具代表性，占间质性肺病(II D)的65 %左右．其发病率呈上升趋势。IPF病死率高 ，5年生存率仅50%，终末期患者不得不考虑肺移植手术治疗。肺纤维化是间质性肺疾病的共同病理及最终转归。间质性肺疾病是一组主要累及肺间质、肺泡和或细支气管的肺部弥漫性疾病，表现为渐进性劳力性气促、限制性通气功能障碍，伴弥散功能降低、低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变，逐渐丧失肺泡-毛细血管功能单位，最终发展为弥漫性肺纤维化和蜂窝肺。在中医传统著述中，没有与肺纤维化完全相对应的病名，但多数医家根据临床表现而将其归为“肺痿”、“肺胀”、“肺痹”等范畴中。目前对PF的治疗仅限于非特异性抗炎、免疫抑制剂及糖皮质激素等，疗效尚不理想想。因此，寻找更安全、有效的药物治疗该病是目前研究的热点，而中医药治疗本病有其独到的见解和确切的疗效。山东中医药大学附属医院肺病科张伟

一．        临床研究进展

l、病因病机

1．1 肺痿

以肺燥阴伤和肺气虚冷为主要病机。可因素体阴虚燥热，或热病后伤阴，或慢病日久，或化疗药物损伤，燥热之邪耗伤肺阴致虚热肺痿。素体阳气不足，或内伤久咳、久喘耗伤阳气，或虚热日久、阴伤及阳，肺虚有寒，失于濡养，致虚冷肺痿。两型肺痿可兼夹为患，病情较轻时以肺阴亏虚的表现为多，病情较重时则多以阳气不足为表现。肺阴亏虚，耗伤肾阴，津液枯涩，可致肺肾两虚。肺气不足，津液失布，脾气虚损，肺脾气虚，肺脉失养，肺叶萎弱。临床可见乏力气短、喘息、干咳、咳吐痰涎、盗汗、纳呆、消瘦等症状。

1．2 肺痹

肺主宣发肃降，布散津液，久病体虚、反复感邪、劳倦内伤，肺气虚损，渐生痰浊；子盗母气，脾脏因之虚损，水湿运化失职．水湿聚而生痰：肺气虚水道不通，肾气不能化气行水，水湿上泛。肺、脾、肾三脏失调致痰浊、水饮内生，痰阻气滞，血行不畅，痰瘀互结，痹阻于肺络而成肺痹。肺痹之症以肺脾肾虚为本。痰瘀为标，形成本虚标实证。临床可见呼吸困难、气短、气喘、胸闷、胁痛、面色晦暗、口唇紫绀、血液黏稠度增高、杵状指等。肺萎耗伤气阴，血行不畅造成瘀血内阻可致肺痹：肺痹痰瘀内阻，影响气机宣畅，阴津阳气难以布达，肺失濡润，可形成肺痿。故肺痹、肺痿可互相转化，从而使病情加重。

1．3 肺胀

咳喘口久，反复发作，五脏功能失调，气血津液运行输布障碍，肺脾肾受损，水湿痰凝停聚，随气上逆；肺肾气虚，气机上下不能交通，肺气虚而气滞，肾气虚不能纳气，清气难人，浊气难出，气机壅塞而胀满形成肺胀。肺胀日久，可致气虚血瘀，或气滞血瘀，形成肺痹之症，临床可见咳嗽、气喘、痰多、浮肿等，重则可见呼吸困难、面色晦暗、口唇紫绀等临床表现。

以上论述可归纳为两点共识：一是病位在肺，与肺脾肾的关系密切；二是病性属本虚表实，肺脾肾气阴虚为本，外邪、痰浊、瘀血和热毒为标，虚实夹杂，贯穿疾病始终。

2.辨证论治

针对本病病因病机，王会仍提出宜清肺不宜燥肺、宜甘寒不易苦寒、宜滋阴不易助阳、宜补气不宜破气的治疗原则。

苗氏等将本病分为六型：风热闭肺型治以祛风除闭、清热凉血，方用消风散加减；湿热郁闭型治以除湿清热、宣肺开郁，方用甘露消毒丹加减；肝郁气滞、痰饮内阻型治以理气开郁、化痰除饮，方用四逆散合茯苓杏仁甘草汤加减；燥热伤肺型治以益气养阴、清肺润燥，方用清燥救火汤加减；气虚血瘀型治宜益气活血、化瘀软坚，方用补阳还五汤加减；肺肾两虚、痰瘀内阻型治宜补肺益肾、活血利水，方用生脉饮合六昧地黄丸加减。

金氏等将本病分为早、中、晚三期论治：早期为风燥伤肺，治以疏风清热、润燥止渴，予桑杏汤加减；中期为气阴两伤，冶宜益气养阴，予保真汤加减；晚期为痰热郁肺，治宜清泄痰热，予桑白皮汤加减。

唐氏针对本病中晚期多见肺脾气阴两虚夹有痰浊瘀热蕴肺的病机，确定补肾益肺、化瘀清宣、标本兼治的治则，拟基本方为熟地24g，山茱萸肉12g，北沙参20g，麦冬12g，白果12g。紫苏子12g，三棱12g，随证加减，治疗PF患者13例。结果显效6例，有效6例，无效l例。

张氏等根据特发性肺纤维化本虚(肺脾肾虚)标实(痰热瘀肺)的病机特点，拟订益气润肺、化瘀解毒之肺痿方(炙黄芪、太子参、麦冬、三七粉、紫苏子等)，随证加减，治疗32例，结果显效6例，有效18例，无效8例，总有效率75％。在改善症状方面的疗效尤为突出，同时肺功能和血液流变学治疗后较治疗前亦有明显改善。

张氏等予由黄芪、三七、麦冬、太子参、紫苏子、牛膝、鱼腥草、虎杖、炙甘草等组成的具有益气润肺、化痰解毒功效的肺痿方(又名益肺化纤方)治疗PF 32例，病情轻度者有效率为100％ ，中度者为79．38％，重度者为36．26％。

3.单味药及中成药研究

3.1 刺五加注射液 杨氏等治疗肺纤维化24例，以刺五加注射液250 mL，每日静滴2次，结果表明其可明显降低IPF患者肺泡支气管灌洗液(BALF)中肿瘤坏死因子(TNF?Q)水平，症状有缓解。李氏发现刺五加注射液对IPF主要症状、体征的有效率为80．56％，对肺功能及血气分析等有明显改善，临床总有效率为76．92％。

3．2川芎嗪注射液 朱氏以川I芎嗪注射液100 mg+5％葡萄糖500 mL静脉滴注治疗肺纤维化，结果27例患者治疗后临床症状、体征、胸部x线均有明显改善。卢氏等 亦利用川芎嗪静滴治疗IPF26例，结果表明总有效率为69．2％，优于强的松组。

3．3红花注射液 赵氏等以红花注射液2O mL加入5％葡萄糖250 mL中静滴，治疗2个月，结果所有观察病例临床症状均有不同程度减轻，肺功能改善。

3．4银杏黄酮苷 何氏等观察了银杏叶提取物银杏黄酮苷治疗肺纤维化的临床疗效，45例患者中包括SARS后肺纤维化23例和IPF 22例，治疗3个月，结果银杏叶治疗组有效率8O．00％，IL一6、IL-8、TNF-Q均较治疗前明显降低，强的松治疗组为66．67％。

3.5雷公藤 侯杰等报道雷公藤多苷具有确切的抗炎、免疫抑制作用，可辅助T细胞间接抑制体液免疫，与激素或免疫抑制剂联合应用时，可减少二药剂量并增强疗效。钟殿胜等 报道从雷公藤多苷中进一步分离出的有效成分T4单体，其抗炎作用为雷公藤的100～200倍，具有一定抗肺纤维化效果。

3．6双黄连、香丹注射液 黄氏等用双黄连冻干粉剂60 mg／kg和香丹注射液10~20 mL分别加入5％葡萄糖注射液250 mE中静滴，治疗放射性肺纤维化合并感染，总有效率93．8％。

3．7益气活血颗粒 辛氏等采用益气活血颗粒治疗18例肺纤维化患者，所有患者的呼吸困难症状均明显改善，肺部体征Velcro音消失4例(22％)，减少或变为局限者14例(78％)，肺部薄层CT(HRQT)磨玻璃样改变明显吸收者7例(38％)，临床治愈1例(6％)，病理证实为寻常型间质性肺炎(UIP)好转13例(72％)，未继续恶化者4例(22％)。

3．8补气通肺合剂 马氏等以补气通肺合剂治疗肺纤维化患者41例，总有效率75．6％，并可消除干咳、发热、紫绀等症状体征。

3．9虫草蛤蚧散合洋参丸 杜氏以虫草蛤蚧散合洋参丸治疗间质性肺纤维化1O例，总有效率60％。

3．10百合固金丸 周氏等以百合固金丸治疗IPF 20例，总有效率75％，明显优于口服强的松加川I芎嗪治疗组，且肺功能改善，动脉血氧分压提高。

3．11肺康颗粒 刘氏等以肺康颗粒加d，N量强的松治疗弥漫性肺纤维化30例。结果l 床症状、体征、肺功能等指标改善明显，其作用强度与大剂量强的松相近。

3．1 2抗纤颗粒 刘氏等采用抗纤颗粒加小剂量强的松治疗IPF，结果能够降低患者m、Ⅳ 型胶原及透明质酸(}IA)、层粘连蛋白(LN)含量。

3．13生脉、丹参注射液 刘氏等观察生脉注射液对恶性胸部肿瘤放疗后放射性肺炎、肺纤维化的临床疗效，结果放射性肺炎及肺纤维化的发生率为12．31％、33．85％，较单纯放疗组27．69％、52．31％的发生率明显为低。许氏等“ 治疗IPF 30例，以生脉注射液4O ml和丹参注射液3O ml分别加入葡萄糖250 ml中静滴，结果总有效率80％，临床症状改善率88．01％

二、实验研究进展

对于中医药治疗PF的实验研究，大多是观察某些方药对于PF实验模型中炎性介质、炎性细胞、细胞因子、细胞外基质的影响。许多实验表明丹参、当归、川芎无论是煎剂还是提取物对PF模型的肺泡炎、肺纤维化程度均有明显减轻作用，能使肺质量、肺系数及羟脯氨酸含量较模型组显著减少。丹参注射液还有阻抑石英所致纤维化作用。总之，这些具有活血化瘀的药物，其抗血小板聚集、促进血浆蛋白溶解、增加血流量、改善微循环的作用已经得到公认，将是中药治疗PF的基本用药。

龚婕宁等通过观察养肺活血汤(黄芪、麦冬、沙参、五昧子、丹参、川芎、甘草等组成)煎剂对PF大鼠模型的影响发现该方对炎症早期毛细血管扩张、通透性增加、炎性物质渗出、组织水肿等病理改变有非常显著的对抗作用，能明显抑制博莱霉素滴注后引起的组胺及肿瘤坏死因子a(TNFa)含量的增高，提示该方对PF的防治作用可能与其影响炎症递质的分泌，以至直接对抗炎症、减轻炎症损伤，阻抑纤维化的形成和发展有密切关系，并对该方对肺纤维化大鼠的血流流变性影响作了观察，发现该方能降低实验模型血液黏度，对抗红细胞变形能力的下降，抑制血小板聚集，同时还观察到强地松组血液黏度明显升高，其中包括全血黏度、血浆黏度、红细胞黏度值的升高，认为激素治疗PF尽管有一定的疗效，但在改善血液流变性促进肺组织微循环方面存在不足，甚至会加重“血瘀”程度，而养肺活血汤在这方面具有显著优势。

徐杰等从中医“瘀证”出发，认为PF能用血府逐瘀汤来防治，他们观察了该方药对平阳霉素所致的小鼠PF的干预作用，并与目前l临床应用的强的松作了从肺羟脯氨酸含量测定到病变肺组织形态学观测的比较，结果发现其对PF发生有明显防止的作用，疗效优于强的松而且又具有副作用小的特点，作者认为其防治PF的可能机制为通过改善血液循环、降低毛细血管通透性、减轻炎症反应、抑制结缔组织代谢、保护肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞而达到防治PF的目的。

韩镭等研究发现补气通肺饮(党参、黄芪、当归、川I芎、麻黄、白果、半夏等组成)治疗的PF模型动物肺泡炎和肺纤维化明显减轻，并可提高大鼠血清超氧化物歧化酶(SOD)、降低过氧化脂质(LPO)和肺组织羟脯氨酸水平，使红细胞膜流动性增加；指出补气通肺饮可能通过控制肺泡炎和减小弥散距离纠正PF低氧血症。杨俊玲等Ll ]发现刺五加能明显降低特发性肺间质纤维化(IPF)患者支气管肺泡灌洗液( F)中TNFa水平，使患者症状缓解，与强的松合用效果更加明显。

江瑛等通过测定肺系数及透射电镜观察组织学形态的方法证明消风除湿胶囊(乌头、白芍、桂枝等组成)可减轻PF实验鼠损伤性肺泡炎和PF的程度；并在进一步的实验中，用放免法测定BALF中透明质酸(HA)和层黏蛋白(LN)含量，结果该方药治疗组的大鼠BALF中HA和LN含量较模型组明显降低，故认为降低BALF中HA 和LN的含量可能是抑制或减轻大鼠PF发生发展的机制之一。

俞发荣等观察抗纤I号(由柴胡、玄参、莪术、麻黄、杏仁、川I芎等组成)和抗纤Ⅱ号(由山药、红花、全栝蒌、沙参、JII芎、黄芪等组成)对PF大鼠肺组织羟脯氨酸、胶原蛋白含量以及对动物体质量、存活率、肺组织病理学的影响，结果表明，中药抗纤I号、抗纤Ⅱ号组胶原蛋白、羟脯氨酸含量显著降低，肺组织病理学检查发现炎性细胞、纤维化程度明显降低，提示抗纤I号、抗纤Ⅱ号有预防和治疗PF的作用，且该药使用方便、价格便宜、无毒副作用、安全可靠。

三、结论

综上所述，肺纤维化的治疗目前看来西医并无良好方法，而中医药却有着很丰富的理论和实践经验，因此，从理论和实践以及实验等不同角度，充分发挥中医药的优势，一定会提高肺纤维化的治疗效果。当前主要问题就是缺乏大规模的临床研究，样本数量较小，对于理论的看法很难形成统一认识，这是以后研究中亟需解决的问题。