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- 吕良敬主任医师 教授
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医院:
上海交通大学医学院附属仁济医院
科室:
风湿病科
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- 美国风湿病年会面面观
- 作者:吕良敬|发布时间:2011-04-28|浏览量:442次
ACR 2009风湿病年会面面观
2009年ACR风湿病年会于10月17日-21日在美国的诞生地??绿意盎然的费城(Philadelphia)举行,此次大会不仅展示了风湿病领域临床与基础研究的最新进展,而且在形式上有不少创新,如沉寂了几十年的“ACR Thieves Market”重现会场,以通俗的形式,妙趣横生地展现了5例被认为是近十年来最吸引人的病例资料,让与会者印象格外深刻,此外,大会新增“Clinical Reviews”和“REF Within Our Reach Lecture”二个新专题,前者包涵了数个目前风湿病临床的热门主题的回顾和总结,后者则展现了一些可能对将来病人的诊疗有应用价值的研究结果,并由此引发了热烈的讨论和对未来的希翼。可以说,这届会议为各国风湿病专家提供了一个开放的国际交流平台,是今年风湿病领域最大的一道智慧盛宴。以下,我们对此次大会的部分讨论热点进行报道。上海仁济医院风湿病科吕良敬
1. 类风湿关节炎(RA)
目前发现30-40%的类风湿关节炎病人存在PAD4(peptidylarginine deiminase 4)抗体,这些抗体与骨侵蚀相关,PAD4抗体阳性的病人往往病情较为严重。在日本及韩国人群中,PAD4基因被认为是RA的易感基因之一,而在高加索人群中未发现PAD4基因与RA发病的相关性。Rosen等报道PAD4的特殊基因型决定其抗体的产生,PAD4本身可激活T细胞,而T细胞可驱动PAD4抗体反应诱发RA发生发展。因此,PAD4不仅是RA诊断和预后预测的新生物标志物,也可能是RA治疗有前景的潜在新靶点。
临床上发现大约三分之一的RA病人对TNF拮抗剂反应良好,而有些病人没反应。这现象是不是与RA病人的遗传背景相关也是此次会议的热点之一。Plenge等通过国际合作,对1200多例的RA病人的DNA样本进行基因分型,并分析其临床资料,试图发现预测RA发生的遗传学因素以及对TNF拮抗剂治疗有效的决定因素,结果找到了一些证据可以证明在RA近30个的易感基因中至少有一个位点可预测病人对TNF拮抗剂的反应性,然而,尚需更多的工作进一步证实。
长期接受糖皮质激素治疗的RA病人继发激素诱导的骨质疏松的检测和治疗是另一个受关注的问题。Saag等设计了一个Pilot方案,以期提高激素性骨质疏松的检出率及其治疗效果,在此次会上,他详细介绍了该研究方案及进展情况。
在瑞典的EIRA 研究中,研究者观察到吸烟的RA病人无论对MTX抑或TNF拮抗剂均有较高的无反应率。在观察Rituximab联用MTX治疗早期活动性RA的疗效和安全性的IMAGE试验中,Rituximab (2 x 1000 mg) + MTX 与单用MTX比较,能更显著地改善临床预后,抑制关节破坏。Fleischmann等报道了Tocilizumab + MTX 治疗对MTX疗效较差的重度RA病人的一个随机,双盲,对照的3期临床试验(LITHE)的2年随访结果,发现Tocilizumab + MTX可持续抑制疾病的放射学进展,并可改善机体功能,多数病人耐受性良好。早期侵蚀性RA需积极治疗的观点已为绝大多数风湿病医生所认同,采用abatacept + MTX治疗早期侵蚀性RA的AGREE试验的结果显示此方案可使大多数早期RA病人获得持续缓解,减缓放射学进展,且安全性良好。此外,SWEFOT研究2年的结果也在此次会议公布,研究组发现MTX治疗无反应的早期RA病人接受TNF拮抗剂治疗比接受SSZ+HCQ治疗可产生更好的影像学结果。
Syk激酶是一个重要的免疫信号介质,R788是一种口服的Syk激酶选择性抑制剂,Weinblatt等报道了使用MTX的活动性RA病人接受R788的疗效和安全性的评估结果,发现R788起效迅速,一般在6周左右起效,治疗6月后ACR 20达57%(150mg/天)及66%(200mg/天),不良反应主要有可逆的剂量相关的腹泻、一过性白细胞减少、肝酶升高等。Mark等评估R788对生物制剂治疗失败的RA病人的疗效,结果显示,R788与安慰剂比较,尽管用药组血沉和CRP显著降低,MRI的滑膜炎和骨炎的评分明显下降,但主要疗效终点(ACR20)无统计学差异。
2. 系统性红斑狼疮(SLE)
已有大量证据表明自身抗体具有致病性。在SLE中,抗血小板抗体可导致血小板减少,抗红细胞抗体可导致溶血性贫血,抗磷脂抗体可导致血栓形成,抗双链DNA和抗核小体抗体与肾炎相关,抗Ro抗体可引发先天性心脏传导阻滞和光敏感。目前认为浆细胞的寿命可能与一些自身免疫病难以控制有关,去除存活期长的浆细胞可能是一种潜在靶向治疗的新手段。TACI是一种结合B淋巴细胞刺激物和APRIL(后二者均为B细胞生长因子)的受体,Atacicept(TACI和IgG恒定区的嵌合物)可显著降低狼疮病人的免疫球蛋白水平,但它在去除自身抗体的同时也削弱免疫防御力,最近Atacicept的临床试验因易发生感染而被中止。另一个药物,Bortezomid(临床上用于清除骨髓瘤的恶性浆细胞),被用来治疗狼疮鼠,结果抗双链DNA滴度明显下降,肾病发生率和死亡率均降低。
为了评价吗替麦考酚酯(MMF)在增生性肾炎维持治疗阶段是否优于硫唑嘌呤(AZA),Houssiau等观察了105 例狼疮肾炎病人(AZA 52例: 2 mg/kg/d;MMF 53例: 2 g/d) 近53月,结果发现MMF在防止肾炎复发上并不优于AZA,感染方面的不良反应两组无明显差别,而药物相关血细胞减少方面AZA要高于MMF。在LUNAR研究中,研究者观察和比较Rituximab 与安慰剂在以激素和MMF为治疗背景的狼疮性肾炎病人中的疗效和安全性,发现虽然Rituximab组有更高的有效率(57% vs 46%), 但统计学上并无显著差异。Rituximab可显著降低抗双链DNA抗体及提高补体水平,两组不良事件相似。3期BLISS-52研究的结果显示Belimumab可以显著降低SLE的疾病活动性、复发率及强的松使用量,延长SLE病情复发的时间,与安慰剂比较在不良事件上无明显差异,具有较好的耐受性。
3. 脊柱关节病(SpA)
幼年起病的强直性脊柱炎(AS)的临床特征与成人有所不同,在疾病初期,一般表现为下肢关节炎和附着点炎,几年后才发展为骶髂关节炎和脊柱炎,相反,成人AS往往先有炎症性下腰痛,然后再发展到外周关节炎和附着点炎。同样,HLA-B27和骶髂关节磁共振显像有助于早期发现幼年起病的AS。
TNF拮抗剂可迅速控制成人SpA的病情活动,然而,至今尚缺乏证据表明TNF拮抗剂可以有效阻止幼年起病的SpA的疾病进程,尽管已有研究发现幼年起病的SpA滑液中TNF水平升高。Burgos-Vargas等比较因福利昔(Infliximab)和安慰剂治疗幼年起病的SpA,发现其初期疗效是显著的,但能否控制疾病进展及其长期的安全性问题尚待评估。
Golimumab(GLM)是一种新的人源抗TNF-a单抗,在GO-REVEAl研究的52周结果报告中,研究组发现GLM 50mg 和100mg不仅能改善关节、皮肤表现、功能状态及生活质量,且能有效抑制活动性银屑病关节炎病人的影像学损伤进展。
4. 关节超声显像
关节超声检查在炎症性关节病的应用已获得广泛认同,对关节侵蚀、滑膜增生及滑膜渗出这些病理改变的检测较为敏感,尤其在浅表关节如掌指关节结构的显示上具有较大优势。关节超声还可用于评价关节周围软组织病变,如附着点炎、肌腱病变和肌腱撕裂等。尽管关节超声在风湿病的应用尚无严格的指南来指导,但超声病理作为RA临床试验的预后评判的标准已被正式定义。关节超声在临床上还可用于引导关节腔穿刺,不仅准确,而且减少病人痛苦。
5. 间充质干细胞(MSC)治疗风湿免疫疾病
在此次ACR会议中,首次由国内学者我院沈南教授组织并主持了一个专题讨论会,这个讨论会以“MSC在风湿性疾病中的调节功能”为讨论主题,会议中时玉舫教授深度剖析了MSC介导免疫抑制的机制,时教授指出MSC的免疫抑制功能并不是先天固有的,而是在炎症状态下,由炎症性细胞因子诱导出来的。他展示了来自动物模型和人体中触发MSC免疫抑制效应的实验室证据,资料显示在鼠模型中存在化学因子和可诱导一氧化氮合成酶(iNOS)的协同作用,而在人体中则是吲哚胺2,3-二氧化酶(IDO)扮演重要角色。他的研究组进一步还发现MSC对异基因皮肤移植和移植物抗宿主病的小鼠模型具有戏剧性的疗效。这些发现为临床MSC移植治疗自身免疫病奠定了重要的理论基础。
在此领域,另一位来自中国的学者孙凌云教授也在大会上作了重要发言。他的研究组进行了异基因骨髓或脐带血来源的MSC移植治疗难治性系统性红斑狼疮病人的疗效和安全性观察研究。在该研究中13 例难治性SLE病人接受了移植治疗,结果显示7/13(54%)的病人病情活动性在1年后得到控制,12例病人的肾炎病情获得减轻,2例病人移植后复发,其中1例再次接受MSC移植病情重新得到控制。此外,他们还观察到该疗法可显著降低自身抗体,提高血清白蛋白和补体3的水平。没有移植相关死亡或严重并发症被报道。孙教授的研究团队从临床角度证实了MSC是自身免疫性疾病潜在的新治疗手段。
6. 生物制剂的安全性问题
时至今日,生物制剂的安全性问题仍是绝大多数风湿病医生最为关注的问题。由于今年美国FDA发布了生物制剂关于儿童、老年人和孕妇的“black box”安全性警告,因此生物制剂使用的个体化以及疗效风险的评估也是本次会议的讨论热点之一。儿科病人使用生物制剂的远期毒副作用尚待评估,Lovell教授指出目前正在进行的幼年特发性关节炎(JIA)的大规模数据库观察性研究将获得更多的儿科用药的安全性信息。老年风湿病有自己的特点,而且这些病人往往有其它合并症,因此,临床医生在应用生物制剂上急需进一步关于治疗的强度,药物的相互作用及药物的剂量方面的信息。关于生物制剂在妊娠病人应用方面的安全性已经有不少报道,特别是TNF拮抗剂,临床上我们应该十分慎重,对其风险要有深入的认识。
7. 抗磷脂综合征(APS)
来自NIH的资料显示,正常人群中1-5%存在抗磷脂抗体,狼疮病人接近30%有抗磷脂抗体,在这些病人中30-50%可有APS的症状和体征,原发性APS的患病率难以估算,研究指出5-30%曾患血栓但无SLE病史的病人存在抗磷脂抗体。另一项研究证实在50岁以下的中风病人中有三分之一与抗磷脂抗体相关。Sammaritano教授指出,在临床上,以一些不典型临床表现为首发表现的APS病人可能容易被延误诊断和治疗,比如以感觉性听力障碍或肺动脉高压为首发表现的病人。在治疗上,对抗磷脂抗体阳性的有过血栓事件的病人原则上采用短期肝素治疗加上长期华法令的维持治疗,对有反复流产的APS病人再次怀孕时常规预防用药是小剂量阿司匹林加上低分子肝素。目前的治疗难点在于常规治疗无效的APS以及非血栓表现的APS,如心脏瓣膜病变或神经病变。
8. 高尿酸血症和痛风
目前痛风的临床研究主要侧重于难治性痛风的新药研究及高尿酸血症和痛风与其它常见病如心血管病、糖尿病和肾病的相关性。在新药研究方面,聚乙二醇尿酸酶(一种化学修饰的重组哺乳动物尿酸酶),在治疗难治性痛风上疗效和安全性已得到肯定,目前正等待FDA批准上市。另一种新药,febuxostat治疗难治性痛风的疗效也为临床研究所证实。Anakinra,白介素-1受体拮抗剂,对控制急性炎症有帮助。Alexander等报道了一项Canakinumab(ACZ885,一种纯人源的抗IL-1 beta的单克隆抗体)治疗采用NSAIDs和/或秋水仙碱治疗无效或不能耐受的痛风性关节炎的临床实验结果,发现ACZ885比曲安奈德对急性痛风发作的镇痛效果更快更好,且可有效预防痛风发作,耐受性好。此外,高尿酸血症被证实是心血管疾病的独立危险因素,可能参与致病。一项很有意思的研究观察别嘌呤醇治疗儿童高血压,结果显示对血压的控制作用明显。
9. 纤维肌痛症
最近FDA批准了3种治疗纤维肌痛症的药物再次引起关于这个疾病古老的争议,即纤维肌痛症是一种疾病吗?它是否应该接受药物治疗?在ACR的纤维肌痛症专题会议上,Russell教授和Crofford教授进行了热烈的争辩。Russell教授认为纤维肌痛症虽然给病人造成很大的痛苦,但对机体并无器质性损伤,不是疾病,风湿病医生不应该采用药物治疗纤维肌痛症。Crofford教授认为纤维肌痛症病人有共同的症状、体征和临床表现,且以肌肉骨骼系统表现为主,目前没找到器质性病变的原因可能在于我们对其病理生理学机制的认识不充分,不成熟,今后这个机制的阐明可能为我们揭示出纤维肌痛症病人的共同致病通路。
(吕良敬 沈南 陈顺乐 2009“医师报”“医学论坛报”)
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