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- 吕良敬主任医师 教授
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医院:
上海交通大学医学院附属仁济医院
科室:
风湿病科
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- 类风湿关节炎将来治疗的最新利器??小分子“靶向”药物(六)研究中的小分子“靶向”药
- 作者:吕良敬|发布时间:2012-03-26|浏览量:2725次
1 转录因子抑制剂
T-5224可抑制p38MAPK和c-JNK通路下游的分子c-Fos/AP-1而削弱p38MAPK、JNK通路作用效果。动物实验证实,T-5224可有效阻止胶原诱导性(CIA)大鼠模型的关节破坏,血管翳形成以及破骨细胞生成。因此,研究者们对此小分子药物的研发前景保持乐观。目前该药物已进入Ⅰ期临床试验。
2 IL-12/23小分子抑制剂上海仁济医院风湿病科吕良敬
STA-5326通过抑制c-Rel核易位及阻断p35和p40转录,而选择性抑制IL-12/23表达。该药物可抑制鼠炎症性肠病模型中IFN-γ(Interferon-γ)产生及结肠组织病理改变进展,提示其对Th1依赖性自身免疫性炎症性疾病有一定的治疗作用。目前已证实对中重度活动性克罗恩病(Crohn’s disease, CD)有效。目前该药在RA治疗应用方面已进入Ⅱ期临床试验,其安全性及有效性的评估结果令人期待。
2.3 A3腺苷酸受体(A3 Adenosine Receptor,A3AR)激动剂
A3AR为一个细胞表面受体相关小G蛋白,活动性RA患者滑膜组织及外周血单个核细胞表面可检测到高表达的A3AR。活化的A3AR可通过下调NF-κB信号转导,减少TNF-β释放引起的T细胞增殖而发挥抗炎作用。
CF101是一种口服高选择性A3AR激动剂,可通过激活A3AR减少TNF释放。临床Ⅱ期试验表明,可明显改善RA患者关节炎症状体征, 1.0mg 每日2次组ACR20、ACR50、ACR70分别达到55.6%、33.3%、11.5%。治疗相关性不良反应主要有轻微头痛、恶心、呕吐以及皮疹,耐受性良好。这些数据表明,A3AR可作为一种新的RA药物作用靶点。进一步相关研究已在进行中。
2.4 CD80拮抗剂
CD80-CD28相互作用产生的共刺激信号为T激活过程所必需,二者相互作用在T细胞活性调节中起重要作用,并和自体免疫发病机制有关。RhuDex为一个口服CD80拮抗剂,旨在阻断CD80-CD28之间相互作用抑制免疫控制RA病情进展,现已进入Ⅱ期临床试验评估中。
2.5趋化因子受体拮抗剂
趋化因子受体CCR5为RANTES(Reduced upon Activation,Normal T cell Expressed and Secreted)的主要天然配体,主要表达于记忆性的静止期T淋巴细胞、单核细胞、未成熟的树突状细胞等的细胞膜上,具有调控T细胞和单核/巨嗜细胞系的迁移、增殖与免疫的功能。
Maraviroc为一种口服选择性CCR5受体拮抗剂,最近已被美国药品食品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准用于HIV感染的治疗。评估对RA患者的治疗效果及安全性的Ⅱ期临床试验已在进行中。(王苏丽 吕良敬发表于“中华风湿病学杂志”2012)
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