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- 吕良敬主任医师 教授
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医院:
上海交通大学医学院附属仁济医院
科室:
风湿病科
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- 类风湿关节炎将来治疗的最新利器??小分子“靶向”药物(四)p38丝裂原活性蛋白激酶抑制剂
- 作者:吕良敬|发布时间:2013-06-20|浏览量:701次
p38丝裂原活性蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,mapk)抑制剂
vx-702是一个高选择性的p38mapk拮抗剂,通过与三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,atp)结合位点结合竞争性抑制该激酶,对α型p38抑制作用强于β型14倍,对γ型及其他激酶几乎没有抑制作用。上海仁济医院风湿病科吕良敬
nemanja damjanov等人在活动性、中重度ra患者中进行了名为vera study和study 304的两次随机、双盲、安慰剂对照试验。第12周时,vera study中药物剂量10mg组、5mg组及安慰剂组的acr20分别为40%、36%、28%;而在study 304中,应用vx-702每天1次并加用mtx组、vx-702每周2次同时加用mtx组、安慰剂对照组acr20分别为40%、44%、22%。药物组效果均优于安慰剂对照组,统计学差异显著,但与mtx协同作用不显著。
并且药物组患者血清crp、可溶性tnf受体p55、血清淀粉样蛋白a(serum amyloid a protein,saa)水平早在第1周就可见明显下降,但这种效果没能维持,到第4周时,这些指标已开始回复,至12周时,基本完全回复到初始水平。
试验中患者对vx-702显示了良好的耐受性,不良反应发生率及各项实验室指标改变与安慰剂组无显著差异。仅可见剂量依赖性可逆qtcf间期增宽。
vx-702通过抑制p38mapk通路信号转导,减少il-6、tnf、il-1的合成,有效改善ra患者临床症状和体征,但却不能持续降低患者体内如crp等炎性标志物水平,后者仅在用药初期有所下降,且效果很快消失。这可能与其仅抑制α型p38有关。况且mapk途径涉及分子众多、机制复杂,在ra病人的成纤维样滑膜细胞(fibroblast-like synoiocytes,fls)中只有不超过1/3的tnf-α诱导基因为p38mapk依赖性的,所以,仅抑制p38途径可能并达不到完全抑制tnf-α效应的结果。
vx-702目前正处于临床?期试验中,其作为新型小分子靶向药物的临床应用价值还需进行更多的探讨。(王苏丽 吕良敬发表于“中华风湿病学杂志”2012)TA的其他文章: