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- 吕良敬主任医师 教授
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医院:
上海交通大学医学院附属仁济医院
科室:
风湿病科
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- 作者:吕良敬|发布时间:2011-10-14|浏览量:3190次
TNF-α拮抗剂
肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)抑制剂目前主要有依那西普(etanercept),阿达木单抗(adalimumab),英夫利西单抗(infliximab), 赛妥珠单抗(certolizumab pegol), 戈里木单抗(golimumab)。在不良反应方面应强调的是感染和肿瘤。使用TNF-α拮抗剂最常见的感染是上呼吸道感染和尿路感染,略高于其它DMARDs。而最受到关注的是结核易感性的增加,包括新发感染和潜在结核的复发。结核绝大多数发生于治疗开始6个月内,尤其是最初3次用药。结核易感性可能与TNF-α在肉芽肿的形成、酶的释放、炎性细胞的迁移和成熟中的关键作用有关。因此,用药前应详尽地采集病史,并进行PPD试验、胸部X片等检查排除潜伏结核感染的可能,同时在用药过程中尤其最初几个月严密监测,这会显著减少活动性结核的发生。如果出现活动性结核的表现,应停用TNF-α拮抗剂,立即予以抗痨治疗。在TNF-α拮抗剂使用的过程中也可观察到真菌感染和机会性感染,但发生率极低,并不高于其它DMARDs或激素。尽管如此,用药过程中,尤其对高危人群仍应严密监测。一些研究观察到,使用TNF-α拮抗剂治疗的RA患者罹患淋巴瘤(尤其是非何杰金氏淋巴瘤)的风险是其它药物治疗组的2~5倍,但鉴于观察对象主要来源于病情较重、病程较长的RA患者,而这部分患者本身就更易罹患淋巴瘤,因此目前尚无证据表明TNF-α拮抗剂会导致淋巴瘤。但需注意,在一些高危人群使用TNF-α拮抗剂可能增加恶性肿瘤的发生。如在长期大量吸烟的患者、COPD患者,肺癌的发生可能增加。总体说来,TNF-α拮抗剂与恶性肿瘤发生的关系还需长期观察,在使用时应注意随访。在慢性感染如HIV,HBV感染、妊娠或哺乳期使用的临床资料尚少,故不推荐此类患者使用。上海仁济医院风湿病科吕良敬
IL-1受体拮抗剂
阿那白滞素,该药主要通过肾脏清除,肾功能受损的患者应注意调整用量。部分患者可出现严重的感染,但缺乏依据说明其发生率高于使用其它DMARDs的RA人群。而一旦发生严重感染,应终止用药。目前的资料也未提示阿那白滞素会使结核发病增加。目前缺乏在淋巴瘤或其它恶性肿瘤、妊娠或哺乳期使用的资料,故不推荐此类患者使用。
B细胞清除剂
在RA的治疗中,利妥昔单抗最常见的不良反应是输液反应,尤其是在初次注射时,发生率可高达35%,再次用药时明显减少(约10%)。同时静脉使用糖皮质激素可明显减少输液反应的频度和强度。利妥昔单抗较安慰剂组严重感染的发生率略有增加,因此在患者已存在严重感染或机会性感染的情况下不应再使用。由于利妥昔单抗除对炎症局部的B细胞有清除作用,对循环B细胞也有影响,因此若患者需要注射疫苗,应在利妥昔单抗治疗前进行。在治疗淋巴瘤时,有报道利妥昔单抗使用后可加重乙型肝炎,因此用药前应筛出乙型肝炎、丙型肝炎患者。目前虽无资料表明利妥昔单抗会增加实体瘤的发病,但用药过程中仍应注意监测。
IL-6抑制剂
Tocilizumab (又名MRA)是一种人源化抗IL-6受体单克隆抗体,2009年欧盟,2010年美国分别批准MRA注射剂治疗中重度活动性RA。
FDA批准其适用于一种或更多TNF拮抗剂治疗反应不佳的中重度活动性RA成年患者。之所以有上述限制,是由于临床试验显示,MRA存在较严重的安全隐患,包括感染、肝酶升高、低密度脂蛋白胆固醇水平升高、高血压和胃肠穿孔。FDA已在药品标签中加了黑框警告。并要求制药企业进行上市后临床研究以评价其长期安全性,尤其是心血管方面。此外,MRA不能与其他生物制剂联合应用。
T细胞靶向剂
阿巴西普已于2005年通过了FDA审核,被批准用于RA的治疗。单独或联合其它的DMARDs治疗活动期RA已取得较好的疗效。与安慰剂相比,感染发生率有轻度增加,与其它生物制剂合用时,严重感染的发生率增加。一旦发生严重感染,应停止用药。同时合并COPD的患者不良反应的发生率增加,因此此类患者应慎用。阿巴西普使用过程中,观察到肺癌的发生较一般人群为高,此结果还需长期监测验证。由于目前进行的临床研究对象都排除了结核感染人群,因此尚不清楚阿巴西普是否会增加结核的发生。从理论的角度考虑,用药3个月内不宜使用减毒活疫苗。目前缺乏在淋巴瘤或其它恶性肿瘤、妊娠或哺乳期使用的资料,故不推荐此类患者使用。
现阶段RA治疗的目标为尽可能最快达到临床缓解或低度活动。生物制剂使用时机应在最初DMARDs方案治疗未能达标,或患者具有预后不良因素时,对MTX或其他传统DMARDs疗效不佳的患者应加用生物制剂。当一种TNF抑制剂治疗无效时,可选用另一种TNF抑制剂,或者阿巴西普、利妥昔单抗、IL-6受体单抗等。目前大量针对的RA自身免疫或者炎症过程不同阶段的潜在靶点的药物的相关的研究仍正在进行中,其中许多靶向治疗在RA中被证明无效。然而,非免疫原性小分子、单克隆抗体、可溶性受体的制备和细胞因子陷阱以及重组DNA这些生物工程技术为我们提供了抑制特殊靶点的有力工具,此外,我们还可以从动物模型研究中发现更多潜在的具有治疗价值的靶点。在大多数情况下,治疗失败可能与人类固有的复杂的免疫系统和炎症级联反应有关。例如,TNF-α和IL-1在RA的发病机制中可能发挥着主导作用,分别通过各种调节因子诱导骨和关节破坏。在前面提到TNF和IL-1的抑制剂可减轻大部分RA患者的疾病活动的症状和关节破坏的影像学表现,但阿那白滞素联合依那西普治疗RA的开放性队列研究发现虽然有效,但由于过多感染的出现使进一步试验无法继续开展。这次经历提供一个重要的教训:复杂的人类免疫及炎症系统在维持正常健康中起重要作用。当生物治疗领域不断地迅速发展,生物靶点在维持人类健康中的重要性和这些潜在的靶点在促进缓解风湿性疾病中的作用,必须同样重视。对生物制剂潜在的不可预期的毒性和改变免疫及炎症所导致的并发症保持警惕,也即在应用生物制剂的过程中对其疗效与风险的权衡,是非常重要的。(吕良敬 鲍春德 发表于“现代实用医学杂志”)
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