治疗肺癌的有什么西药？

日照市人民医院肿瘤科孟令新：肺癌分子靶向治疗的现状与展望 上海市肺部肿瘤临床医学中心 陆舜 上海市，200030 90年代以来，一些新型抗肿瘤药物如紫杉烷类（紫杉醇、多西紫杉醇）、拓扑异构酶抑 制剂（托泊替康、依立替康）、长春瑞宾（诺维本）及吉西他滨（健择）的应用使晚期NSCLC患者的预后有了很大的改善，含铂的新药联合方案已经成为晚期NSCLC一线标准化疗方案。然而关于这些药物与铂类联合应用的随机研究结果都相似，中位生存期8-9个月，一年生存率33%-39%[1-3]；二线化疗的疗效也不理想，缓解率低于10%[4，5]。说明化疗药物疗效已经达到治疗平台，应致力于研发作用机制不同于化疗的药物。近年来肺癌药物治疗的新策略转向应用针对肿瘤发展特异性生物环节的分子靶向药物治疗。这类新的生物制剂分别作用于肿瘤发生发展的不同环节，毒性反应轻微，它们可以与细胞毒化疗药物及放疗联合应用于肿瘤各期的治疗，包括维持治疗阶段；同时这些药物的联合应用作为晚期NSCLC合理治疗方案的组成部分也将成为一种可能。目前已有多种分子靶向治疗的药物问世，其中一些已经进入临床研究阶段，初始适应症是用于NSCLC二线或三、四线治疗，并已被证实在延长生存期、缓解症状、提高生活质量及耐受性方面优于传统的化疗。下面简要介绍这些药物治疗晚期肺癌的最新研究进展。 1．表皮生长因子受体（EGFR）靶向治疗[6] 随着对肿瘤发生的分子生物学特性的深入了解，我们认识了在致命性实体肿瘤（包括肺癌）中的几个关键蛋白，它们在诱导细胞增殖、侵袭、转移和抑制凋亡等复杂的信号通路中具有重要作用。人类肿瘤细胞表达高水平的生长因子及其受体，表皮生长因子受体（EGFR）即ErbB酪氨酸激酶受体，是研究最深入的肿瘤生长因子受体之一。肺癌患者81%-93%表达EGFR，45%-70%的患者为过度表达[7-9]。应用抗EGFR单克隆抗体或EGFR酪氨酸激酶抑制剂来抑制EGFR，可以抑制细胞周期进展、血管生成及化放疗后DNA修复，同时增加肿瘤细胞的凋亡。 EGFR由胞外区、跨膜区和胞内区组成。胞外区为配体结合区，跨膜区是单独一个α螺旋，胞内区包括一个酪氨酸激酶（tyrosine-kinase，TK）区和几个酪氨酸磷酸化位点的羧基末端。与配体结合后，EGFR将它们的TK区域紧密联结，介导羧基端酪氨酸磷酸化位点磷酸化，引发细胞内信号传导，从而促进细胞的增殖、分化、粘附和血管生成，及抑制细胞凋亡。针对EGFR结构，抑制EGFR的方法有：1 用TK抑制剂针对细胞内结构域而抑制信号传递；2 用反义技术来干扰mRNA，以阻止蛋白的合成；3 用单克隆抗体与细胞外结构域结合，来阻止TK被激活。目前有三个药物已经批准用于临床：ZD1839（Iressa），OSI－774（erlotinib）和IMC－C225（cetuximab）。前两个是小分子的酪氨酸激酶抑制剂，最后一个为针对EGFR细胞膜外结构域的单克隆抗体。 ZD1839（Iressa）和OSI-774（Tarceva）是结构相似的喹唑啉类EGFR酪氨酸激酶抑制剂。ASCO2002年年会首次报告了Iressa单药有效治疗一线化疗后肿瘤进展的NSCLC的两个随机双盲Ⅱ期研究（IDEALⅠ和IDEALⅡ），研究对象是接受含有铂类和/或泰素帝化疗方案治疗失败的晚期NSCLC，比较了单独口服两种不同剂量ZD1839（250mg/天vs500mg/天）的疗效。IDEALⅠ和IDEALⅡ的缓解率分别为18.4%:19%，11.8%:8.8%；中位生存期分别为7.6月:8.1月，6.1月:6.0月。ZD1839250mg/天和500mg/天在缓解率与中位生存期方面没有明显差异，但250mg/天的耐受性优于500mg/天，因此ZD1839单药治疗的推荐剂量为250mg/天。IDEAL研究中与肺癌相关症状的缓解率为40%，大多数患者肿瘤缓解同时疾病相关症状也相应改善；约半数接受“IRESSA”（ZD1839）治疗的患者病情得到控制，大多数肿瘤稳定者疾病相关症状也见改善。获得肿瘤缓解和症状改善的时间较短（8-14天），治疗反应与既往所用化疗药物的数量无关，症状缓解者疾病无进展生存期和总生存期显著长于症状未缓解者。此外生活质量（QoL）评估显示24%-34%患者生活质量改善，生活质量改善的持续时间延长。ZD1839最常见的副反应是轻微皮疹（1/2度）和腹泻，CTC3度和4度药物不良反应的发生率极低（IDEALⅡ中报道为6.9%（250mg/天）和17.5%（500mg/天）），长期使用毒性无蓄积，与化疗药物毒性没有相关性。但在2002年ESMO会议上公布的INTACTⅠ和INTACTⅡ研究结果，却否定了万众期待的ZD1839和化疗一线联合应用治疗晚期NSCLC的效果。这两个大规模的Ⅲ期临床试验（入组病例数达2130例）将ZD1839与标准含铂化疗（健择+顺铂或泰素+卡铂）联合应用治疗晚期NSCLC，以单用化疗为对照，结果显示在中位生存期和1年生存率上的差异均没有统计学意义，另一方面，联合应用毒性亦未见增加。IDEAL的研究意义重大，它明确地表明，对于接受过含铂和/或泰素帝治疗失败的晚期NSCLC患者，作为二线或三线用药，ZD1839仍具有明显的抗肿瘤效应，能减轻症状，而且安全性相当好。美国食品及药物管理局（FDA）于2003年5月5日批准了阿斯利康公司（Astra Zeneca）的新药ZD1839单药用于治疗终末期非小细胞肺癌。目前正在进行ZD1839250mg/天联合泰素帝二线治疗NSCLC的研究，初步研究结果显示该两药联用有抗肿瘤作用，且毒副作用并不叠加，有必要进一步深入研究。 OSI-774（Tarceva）的Ⅰ期研究显示其最大耐受剂量为150mg/天，在一项Ⅱ期临床研究中，56例含铂方案化疗后肿瘤进展或复发的NSCLC患者口服OSI-774150mg/天，治疗12周后6例患者（11%）部分缓解，19例患者（39%）疾病稳定。主要的副作用是胃肠道反应和皮疹，最常见的是痤疮样皮炎（78.6%）。所有部分缓解的6例患者均发生了不同类型的皮疹，提示可能与药效动力学有关，临床医师可以根据此副反应发生与否推测OSI-774的治疗反应。目前正在进行一项OSI-774单药治疗难治性NSCLC的Ⅲ期研究，700例患者随机入组分别接受OSI-774150mg/天或安慰剂治疗，评价生存期。 西妥昔单抗IMC-225（Erbitux）作用于肿瘤细胞EGFR的细胞膜外配体结合区，为生物大分子。IMC-225联合泰素帝二线治疗化疗耐药且EGFR阳性的晚期NSCLC的Ⅱ期研究显示，20例可评估患者治疗6周后有4例获部分缓解，6例疾病稳定。联合应用耐受性较好，有5例患者发生痤疮样皮疹（2/3度），2例发生粒细胞减少性发热（2/3度）。此研究仍在进行中。 存在的问题主要为如何筛选治疗有效的患者？ZD1839Ⅱ期与Ⅲ期临床试验结果不同，理论与实际相反，原因何在？但仔细分析，可以解释。传统的细胞毒性药物是相对光谱诱导肿瘤细胞坏死或凋亡，而靶向药物所有活性的特点是选择性，体现在针对经选择的病人中经选择的含有信号传导通路或极依赖于预选靶点的功能的肿瘤细胞。所以靶点治疗应该具有针对性，应依据患者肿瘤特性制定个性化的治疗方案。但如何定义靶向治疗药物的靶人群，目前还没有定论，需进一步研究。有人认为可用免疫组化方法测量活检或手术标本中EGFR表达情况。然而，这个方法比较昂贵，且常常没有足够的标本供检测。其次，并不是所有的病理实验室都具有免疫组化的检测技术。再者，除了与配体结合，EGFRs还有很多其他的激活机制。变异的EGFR的酪氨酸激酶结构域可以不与配体结合而自身激活信号通路。通过细胞表面其它受体的信号传导瀑布，酪氨酸激酶也可以被激活。所以，对适合EGFR靶点治疗病人的选择需要更多的信息，不能局限于测量EGFR表达的水平上，EGFR表达状态的临床价值尚未确定。有研究显示EGFRvⅢ是被磷酸化的、有活性的变异EGFR，其病理性已经被证实，有潜力成为针对性治疗的靶点10。还有结果显示EGFR的磷酸化、而不是过度表达为NSCLC临床预后的指标。 2．血管生成抑制剂[6] 血管生成对大多数实体瘤的生长和转移是至关重要的，抑制血管生成是控制肿瘤生长的一种重要靶向治疗方法，包括抑制血管生长刺激因子（如血管内皮生长因子，VEGF）或它们的受体和阻断内皮细胞增殖。已研制的药物有ZD6474、Bevacizumab和内皮抑素Endostatin等。 已知人血管内皮细胞表达两种对VEGF有高度亲合力的受体Flt-1和KDR，其中KDR介导肿瘤进展的作用突出。ZD6474是一种KDR酪氨酸激酶抑制剂，在包括NSCLC再内的多种实体瘤动物模型中已证实了长期每日顿服ZD6474有显著的抑瘤活性。一项 ZD6474剂量递增Ⅰ期临床研究调查了49例标准治疗后复发的实体瘤患者（包括肺癌），最常见的副作用是皮疹和腹泻，通常程度轻微，仅6例患者发生了3度毒性反应，4例患者病情稳定达6月以上。研究中还观察到ZD6474治疗可导致伤口处血管生成减慢，亦反映了其活性。 Bevacizumab（Avastin，rhuMab-VEGF）是重组人抗VEGF配体单克隆抗体，使Flt-1和KDR的配体VEGF-A不能与Flt-1和KDR结合，从而抑制受体介导的信号传导。Langmuir VK等的Ⅱ期临床研究报道，66例使用Bevacizumab+化疗一线治疗的NSCLC患者中，有6例（9%）患者发生了威胁生命的肺出血，4例患者因此而死亡，分析认为鳞癌是发生此严重不良事件的潜在危险因素。进一步追踪研究发现，上述一线治疗结束后肿瘤复发的16例患者再次接受Bevacizumab治疗仍然有效，2例获得部分缓解，8例疾病稳定，此阶段严重的副作用是5例患者发生深静脉血栓，其他的副反应有3例2/3度高血压，1例1度蛋白尿，2例2度和4度胃肠道出血。 Endostatin是一种内源性抗血管生成因子，分离自血管内皮瘤，是ⅩⅧ型胶原羧基端一个分子量为20KD片段的衍生物，能特异性抑制血管内皮细胞增殖、血管生成和肿瘤生长。皮下或静脉注射Endostatin治疗难治性实体瘤的Ⅰ期试验正在进行中。其他血管生成抑制剂如广谱金属基质蛋白酶抑制剂BMS-275291、鲨鱼软骨提取物Neovastat和反应停治疗肺癌的Ⅲ期临床研究也在进行中。 3．以血管为靶点的药物[6] 血管生成抑制剂的作用是阻止新生肿瘤血管的形成，而以血管为靶点的药物提供了另一种阻断肿瘤血液供应的途径，即破坏已经形成的肿瘤血管结构。这类药物的代表是ZD6126和Combretastatin A4 phosphate，它们在内源性磷酸酯酶作用下释放出微管聚合抑制剂ZM445526，ZM445526选择性破坏未分化成熟血管内皮细胞骨架中的微蛋白，使其丧失正常扁平的形态，导致血管闭塞而使肿瘤细胞坏死。上述作用过程已在多种实体瘤动物模型中得到证实，正在进行ZD6126治疗难治性实体瘤的Ⅰ期临床研究。 其他已研发的靶点治疗药物包括：法基尼蛋白转移酶抑制剂SCH66336(Sarasar)和R115777(Zarnestra)，通过抑制Ras基因介导的生长信号传导发挥抗肿瘤活性；LGD1069（Targretin）可与RXR结合而调节基因表达，抑制肿瘤细胞增殖；基因治疗主要是利用腺病毒为载体导入质粒编码的野生型P53基因（Ad-P53）以恢复P53基因的抑癌功能；反义治疗的药物有ISIS-3521（LY-900003）和G-3139（Oblimersen），它们分别是蛋白激酶C-α和bcl-2的反义寡核苷酸；TLK286是谷胱甘肽类似物，在肿瘤细胞内被谷胱甘肽-S-转移酶（GST P1-1）激活后启动细胞凋亡机制，对化疗耐药的肿瘤有靶向性治疗作用，可作为二线治疗；GVAX是一种有希望的肿瘤疫苗。上述各物单药或与第三代化疗方案联合应用二线治疗NSCLC的临床研究都在进行中。 综上所述，分子靶向药物是肺癌治疗的新希望，有必要深入研究这类新药的最佳治疗方案、如何筛选可能对某种靶向治疗有效的病人人群以及这类药物相互之间或与手术、化放疗之间的最佳联合方案。日照市人民医院肿瘤科孟令新