EGFR突变NSCLC治疗之中国专家共识

 

9月3-4日，第3届中德肺癌论坛在上海举行。在为期两天的论坛中，数十位国内外知名肺癌专家对2011年全球肺癌领域的学术热点、难点进行年度盘点，并和与会人士展开全面的交流和讨论。日照市人民医院肿瘤科孟令新

　　广东省人民医院的吴一龙教授报告了表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的中国专家共识。

　　众所周知，EGFR突变型肺癌是非小细胞肺癌中的一个特殊类型，这种肺癌的癌细胞依靠“EGFR通路”维持生长、增殖和转移等生物学行为。国内外关于这种肺癌治疗的研究很多，在越来越多的临床研究的基础上，中国的肺癌专家对其治疗已经形成共识。

　　EGFR突变的NSCLC可以从EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗中获益，且将其作为一线药物治疗EGFR突变的患者，相比传统的化疗可以取得更长的无进展生存期（PFS）且副作用相对较小，患者容易耐受，但总体生存期（OS）并未延长。

　　EGFR-TKI目前主要用于NSCLC一线、二线和维持治疗。据调查，我国大部分医生将其用于二线（69.4%）治疗，但亦有41.7%的医生将其用于一线治疗，另外，27.8%的医生将其作为维持治疗药物。目前支持其用于一线治疗的临床研究有亚洲的IPASS研究、日本的WJTOG3405和NEG002研究以及中国的OPTIMAL研究等。

　　IPASS研究因入选的患者为亚裔、女性和非吸烟（或轻度吸烟）的患者，其EGFR的突变率相对较高，可以达到60%。结果发现，在EGFR突变阳性的患者中，一线使用吉非替尼比传统化疗的患者PFS显著延长（P＜0.0001），而在EGFR突变阴性的患者中，使用吉非替尼比传统化疗的患者PFS显著缩短（P＜0.0001）。随后，韩国的First-Signal研究入选了和IPASS研究相似的人群，证实了IPASS研究结果的可重复性。

　　WJTOG3405研究是一项前瞻性随机对照研究，入选了被证实是EGFR突变的患者，一组一线接受吉非替尼治疗，另外一组接受传统化疗，结果显示，吉非替尼组和化疗组PFS分别为9.2个月和6.3个月（P＜0.001），但是二者的OS无差异（吉非替尼组30.9 月 对 化疗组 未达到，P=0.211）。另外一项发表在《新英格兰医学杂志》的NEJ002研究结果和WJTOG相似。

　　我国同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授牵头的OPTIMAL研究同样入选了EGFR突变的患者，一线给予厄罗替尼或者GP（吉西他滨+顺铂）化疗，结果显示，厄罗替尼组取得了长达13.1个月的PFS，而传统化疗组只有4.6个月。亚组分析也显示各个亚组均有获益。西班牙肺癌协作组的EURTAC研究也得到了同样的结果。

　　上述结果说明不管是东方还是在西方，只要患者存在EGFR突变，就可以从EGFR-TKI一线治疗中获益。

　　EGFR-TKI作为NSCLC一线治疗的依据为：患者PFS可以延长3～8个月；患者的生活治疗相比化疗有提高；EGFR-TKI一线的疗效优于化疗（对于EGFR突变的患者），而二线治疗等同于化疗的疗效。

　　有争议的是，EGFR-TKI作为NSCLC一线治疗较化疗并未延长患者的总生存期。但是如果仔细分析这些临床试验的结果我们就会发现，这些临床试验的研究终点为PFS而非OS，样本量不够大，且EGFR突变是异质性的。增加样本量，就有可能出现OS有统计学意义的差异。

　　如果我们知道患者的EGFR突变状态的话，如何应用EGFR-TKI呢？目前的临床研究数据告诉我们，EGFR-TKI用作一线治疗或二线治疗，OS并无差别，但是化疗1～2个周期后立即换为TKI治疗，OS却是缩短的。CALGB30406研究告诉我们，TKI联合化疗对患者是没有益处的；而SATURN研究则告诉我们，化疗后行TKI维持治疗，患者却会获益。西班牙的SLCG研究也证明，EGFR突变的患者一线或二线使用EGFR-TKI的PFS和OS都没有区别。对于EGFR-TKI究竟是作为维持治疗，还是应该二线使用，目前我们期待ENSURE研究的结果。

　　因此，在化疗中，如果患者的EGFR突变检测为阳性的话，不建议立即转换为EGFR-TKI治疗，也不建议联合化疗一起治疗；而应将EGFR-TKI用作维持治疗或者二线治疗。

　　目前我们形成共识：1. EGFR-TKI可用作EGFR突变患者的一线治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性；2.化疗过程中，患者EGFR突变检测为阳性的话，不建议立即转为EGFR-TKI治疗或联合化疗一起治疗；3.化疗过程中，患者EGFR突变检测为阳性的话，建议EGFR-TKI作为维持治疗或者二线治疗。

　　大部分的EGFR-TKI的临床研究都集中在晚期NSCLC的治疗， BR.19研究和Azzoli等的研究探索了对于EGFR突变阳性的患者早期辅助治疗，结果发现，EGFR-TKI用作新辅助化疗可使患者获益。中国肺癌协作组启动的两项EGFR-TKI作为新辅助或辅助化疗的临床试验业已启动，我们期待其结果。就目前而言，EGFR-TKI作为辅助化疗证据不足，需要更多的临床试验去进行探索。

　　而对于局部晚期NSCLC，也不建议EGFR-TKI用作其放化疗后的维持或者与放化疗联合进行治疗。