直肠癌的术前放化疗

对于T3+N+的Ⅱ/Ⅲ期直肠癌的治疗，无论是美国NCCN治疗指南，还是中国直肠癌治疗规范，均已将术前新辅助放化疗联合手术和术后辅助化疗作为推荐的治疗模式。日照市人民医院肿瘤科孟令新

　　术前放化疗的优缺点

　　新辅助放疗有其临床和生物学上的优点：放疗后肿瘤退缩，可提高切除率；对低位直肠肿瘤，肿瘤的退缩可能增加保肛的机会；可降低术中肿瘤细胞播散的几率；肿瘤乏氧细胞少，对术前放疗较术后放疗敏感；治疗的毒性反应较低。

　　但术前放疗也有其不足之处，如对早期患者或已有远处转移但未检出的晚期患者有过度治疗的可能。在一项德国研究中，直接手术组18%经腔内超声诊断为T3N＋的病例，术后病理诊断为T1~2，术前分期过高。而Guillem的回顾性分析则显示，有22%术前被诊断为T3N0的患者，在接受新辅助放化疗后的病理检查为淋巴结阳性。因此，虽然目前影像学的发展，使术前肿瘤分期较以往容易且准确，但仍有分期过高或过低的可能性，从而导致过度治疗的几率增加。同时，放疗后产生的肿瘤退缩可能会影响疾病的最初分期，而分期又是预测判断治疗疗效的主要预后指标。

　　术前放疗的循证医学证据

　　两项大型Ⅲ期随机临床研究结果支持术前新辅助放疗优于术后辅助治疗，分别为德国的CAO/ARO/AIO 94研究和英国的多中心Ⅲ期随机研究。两项随机研究均比较了术前与术后放疗，但采用的放疗方式不同。德国研究采用常规分割的长疗程放疗联合同期化疗，英国研究则采用在欧洲应用较多的短疗程大分割单纯放疗。

　　德国研究结果显示，术前放化疗与术后比较，局部复发率低（6%对13%，P=0.006），病理学完全消退率高（8%对0，P＜0.001），肿瘤降期更显著，淋巴结转移率降低更明显（20%对40%，P＜0.001），肛门括约肌保留比例增加（39%对19%，P=0.004）。而治疗相关急性和远期严重毒性反应，新辅助组也明显少于术后辅助放化疗组。

　　英国研究比较了术前大分割 （25 Gy/5 f） 放疗与术后放化疗，结果也显示术前放疗的局部复发率可较术后放化疗降低61%（4.4%对10.6%，HR=0.39，P＜0.0001），而且可使无病生存率提高24% （77.5%对71.5%， HR=0.76， P=0.013）。在接受经腹会阴手术的患者中，术前放疗组会阴部伤口愈合延迟，但经2年随访后， 两组的会阴部伤口愈合和小肠梗阻等手术并发症发生率相似。然而，与采用常规分割放疗的德国研究有所不同的是，英国研究中术前放疗后肿瘤退缩降期不明显，两组环切缘阴性率相似（89%对88%），Ⅲ期肿瘤比例也相似（40%对43%），但术前放疗组Ⅰ期和Ⅱ期的比例略低（22%对31%，28%比34%）。

　　这两项Ⅲ期随机临床研究证实，术前放疗较术后辅助放化疗有优势，局部控制率更高，治疗毒性反应更低，而无论放疗采用的是常规分割联合同期化疗还是短程大分割单纯放疗，均优于术后放化疗，对局部进展期（Ⅲ期）肿瘤，常规分割放疗联合同期化疗可使肿瘤降期，从而提高疗效，已成为标准治疗模式     

　　         

　　局部切除在早期直肠癌的应用有增加趋势，图示经肛切除远端直肠癌，直肠壁全层厚度局部切除后缝合缺损

　　早期肿瘤的术前放疗

　　局部切除在早期肿瘤（T1、T2）中的应用有增加的趋势，然而其在肿瘤控制方面仍不如根治术。目前局部切除术应用的适应证限于无不良预后因素的T1肿瘤。T2或有不良预后因素、无法接受根治术的患者，既往有小样本研究评价了局部切除术后联合放疗是否能降低局部复发率，但研究结果不一，尚未能证实局切术后辅助放疗可以减少复发。

　　英国有多中心研究表明，对于局部进展期Ⅲ期患者，术前放疗未显示有肿瘤降期的优势，但在早期Ⅰ期患者中观察到有T降期（P=0.0001）。此外，巴西学者报告，经术前放化疗后采用非手术治疗，放化疗后达到临床完全缓解的患者其治疗前分期为T2者居多。这些提示，在早期肿瘤中，是否可采用术前放化疗联合局部切除术以达到减少局部复发的目的。

　　　　2010年美国放射肿瘤学会年会上，美国外科医师学会肿瘤学组（ACOSOG）进行的一项Ⅱ期临床研究公布了结果。该研究对T2肿瘤进行术前新辅助放化疗联合局部切除术治疗。放化疗方案为:放疗54 Gy，同期化疗卡培他滨825 mg/m2 bid。在观察到毒性反应较高，总体3级毒性反应发生率达44%后，研究将放疗剂量降低为50.4 Gy，卡培他滨剂量降至725 mg/m2 bid。调整后的毒性反应发生率降低至33%。研究因患者总体治疗毒性反应较高而提早终止，但术

　　后病理结果显示，病理学完全缓解率达44%，明显高于目前文献报告的局部进展期肿瘤术前放化疗结果，提示术前放化疗在早期患者中应用可能获益，在后续研究中，需要有针对性的降低毒性反应并观察长期疗效。

 

生物等效剂量和分割剂量的影响

　　术前放疗随机研究采用的放疗剂量从低至中量不等。2001年Lancet发表的荟萃分析对放疗肿瘤量与疗效的关系进行了评价，结果显示术前放疗可降低局部复发率，而且存在剂量效应，放疗的生物等效剂量（BED）须高于30 Gy。

　　术前放疗的方式主要有两种模式，一种为常规分割，肿瘤量45～55 Gy，联合同期化疗，放化疗结束后6～8周手术；另一种为大剂量短程分割放疗，以5 Gy×5次为多，同期不联合化疗，手术在放疗结束后1周内进行。上述德国和英国研究分别采用了这两种模式。以局部复发率降低为目标，这两种模式均可提高局部控制率，但对于局部进展期病变，肿瘤降期会有更多获益，就此而言常规分割联合同期化疗较短程放疗更佳。2010年Vaini发表的荟萃分析以BED 30 Gy和分割剂量大小为参数分析疗效，结果显示BED为主要影响因素，当BED≤30 Gy时，无论分割剂量大小，术前放疗均无明显获益。若以保留肛门括约肌作为需要考虑的目标，除了BED须＞30 Gy外，常规分割较大分割有更高的括约肌保留可能性，原因为常规分割放化疗后肿瘤退缩降期更多。

　　新辅助放化疗随机临床研究

　　回顾性研究提示，术前联合放化疗较单纯放疗能增加肿瘤降期率。关于术前放化疗是否比术前单纯放疗更有效，以及术后化疗对生存有何影响，有随机研究进行了评价。

　　Ⅲ期临床随机研究EORTC 22921将临床分期T3~4NxM0的患者随机分成四组：术前放疗+手术组、术前放化疗+手术组、术前放疗+手术+术后化疗组、术前放化疗+手术+术后化疗组。放疗为45 Gy/25 f，常规分割；化疗为5-氟尿嘧啶（5-FU）/四氢叶酸连续5天，在放疗的第1和第5周应用。术后进行4疗程5-FU/四氢叶酸化疗。结果显示，术前放化疗的急性反应发生率较术前放疗稍高，2级腹泻为34.3%对17.3%（P＜0.005）；术前放化疗的病理学完全消退较术前放疗多（14%对5.3%，P＜0.0001）。联合化疗可提高局部控制率。各组的生存无差异，但在亚组分析中，785例M0根治性切除患者，术前治疗后肿瘤降期为ypT1~2的患者生存率高于ypT3~4患者（P=0.008），更能从术后辅助化疗中获益，提示术前治疗不仅能提高疗效，而且有可能转化为生存优势，但还需随机临床研究证实。

 

                1例接受新辅助联合治疗的Ⅲ期直肠癌患者的三维适形放疗计划，图示矢状位、冠状位、轴位治疗等中心及后前位治疗野（图片来源J Gastrointest Oncol）

                       

 1例接受新辅助联合治疗的Ⅲ期直肠癌患者的调强放疗计划，图示矢状位、冠状位、轴位治疗等中心（图片来源J Gastrointest Oncol）

　　另一项法国研究FFCD 9203将733例患者随机分成术前放化疗及术前单纯放疗两组。放疗剂量为45 Gy，同期化疗为5-FU/四氢叶酸，术后采用同样的化疗方案治疗4疗程。放化疗组3级和4级急性反应多于单纯放疗组（14.6%对2.7%，P＜0.05）。但放化疗组的原发灶病理学完全缓解率高（11.4%对3.6%，P＜0.0001），未观察到淋巴结降期。放化疗组局部复发率较低（8.1%对16.5%，P＜0.05）。但与EORTC研究相似，该研究也未显示有生存率的差异。

　　Bujko等进行的比较术前放疗与放化疗的波兰随机研究纳入了316例临床T3的患者，随机进行术前放疗（25 Gy/5 f，与手术间隔平均8天）或术前放化疗（50.4 Gy/28  f，联合5-FU/四氢叶酸化疗）。研究结果显示，放化疗组的病理学完全缓解率显著高于放疗组（16%对1%，P＜0.001），环切缘阳性率显著低于放疗组（4%对13%，P=0.017）。

　　上述三项随机研究显示了新辅助治疗中同步放化疗的优势，这种方法已经成为术前新辅助治疗的推荐模式。虽然新辅助放化疗已被推荐用于Ⅱ/Ⅲ期直肠癌的治疗，但仍有尚未解决和达成共识的问题，如术前分期的准确性和方法，新辅助治疗后对分期的影响，新辅助放化疗中的个体化治疗以及疗效评估和预测，新辅助放化疗在早期患者中的应用等，有待更多的研究和更长期随访结果加以解答。