黑色素瘤治疗新突破

 

本届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的重大突破主要集中于晚期黑色素瘤领域，包括靶向免疫治疗、个体化靶向治疗与非个体化靶向治疗。　

　　长期以来，晚期黑色素瘤的治疗一直是在“暗无天日的黑暗中”摸索，因为近30年来，没有一项治疗被证明能改善晚期黑色素瘤患者的生存；近10余年来，除了大剂量白细胞介素2（IL-2）以外，FDA也再未批准任何一种新药或新方案用于晚期黑色素瘤患者的治疗。今年的ASCO年会犹如黑夜里的一道晨光，为晚期黑色素瘤的治疗带来了光明。同时，正如本届ASCO的主旨――“通过创新提高质量”所指出的，新的治疗方法和治疗理念为黑色素瘤的治疗带来了更多的惊喜。　日照市人民医院肿瘤科孟令新

　　晚期黑色素瘤治疗　获得重大突破　

　　靶向免疫治疗　

　　Ⅳ期黑色素瘤治疗 作为在全体大会上报告的4项重大研究之一，美国学者奥戴（O’Day）的Ⅲ期随机对照临床研究结果具有里程碑式的意义。这项研究证明，靶向免疫治疗药物ipilimumab能延长Ⅳ期黑色素瘤患者的生存期。这是近30年来晚期黑色素瘤治疗的重大进步，在这之前，没有一项大型Ⅲ期随机对照研究能证明某种治疗可延长Ⅳ期黑色素瘤患者的生存期。　

　　Ipilimumab是一种抗CTLA4单克隆抗体，CTLA4是一种在T细胞膜表面表达的抑制性受体。　

　　在正常情况下，T细胞的激活依赖于第一信号（抗原-抗体复合物形成）和第二信号（B7介导的活化信号）通路。而CTLA4与B7活化信号结合将产生抑制性信号而抑制特异性T细胞的活化。Ipilimumab能阻断CTLA4与B7结合，消除抗肿瘤免疫抑制，从而真正调动特异性抗肿瘤免疫反应。以前我们熟知的单克隆抗体，如利妥昔单抗等，是直接作用于肿瘤细胞，而ipilimumab是作用于抗原递呈细胞与T细胞活化途径，间接活化抗肿瘤免疫反应，因此我们暂将其定义为靶向免疫治疗药物。　

　　O’Day的研究包含了ipilimumab组、ipilimumab+gp100疫苗组和单纯gp100疫苗组（3:1:1），入组患者均为反复治疗失败的进展期患者（676例）。最终结果显示，ipilimumab组以及联合组患者的总生存（OS）期分别为10.1个月（P=0.0004）和10个月（P=0.002），均显著长于单纯疫苗组（6.4个月），死亡风险降低32%~34%。与单纯ipilimumab组相比，联合组并未进一步延长患者生存期。　

　　这个结果使我们有理由相信，FDA会很快批准将ipilimumab用于Ⅳ期黑色素瘤治疗。但由于该研究是以gp100为对照，而gp100不属于现行标准治疗，故须进一步验证结果，以增强说服力。　

　　目前，一项比较ipilimumab单药与达卡巴嗪单药的大型Ⅲ期随机对照临床试验正在进行，相信不久就会给我们关键的答案。　

　　晚期黑色素瘤脑转移治疗 劳伦斯（Lawrence）在会上报告，ipilimumab单药治疗晚期黑色素瘤脑转移患者有显著疗效，结论引起很大反响。　

　　之前，对于该类患者的治疗，除了立体定向放疗（SBRT）和替莫唑胺（TMZ）以外，没有更好的治疗措施。若不进行治疗，这类患者的中位生存期只有2个月，采用SBRT治疗可达5~6个月。全脑放疗也未能改善患者生存，仅能提高局部控制率。　

　　TMZ能透过血脑屏障，对晚期黑色素瘤脑转移有一定的控制作用，其与SBRT联合，可使患者中位生存达6~8个月。　

　　而Lawrence的研究显示，对于复治且不须使用皮质激素的患者，ipilimumab的疗效尤好，脑转移瘤反应率为25.5%，脑外病灶反应率为33.3%，患者中位生存期达7个月，对于治疗有效的患者，中位生存期可达15.3个月。　

　　Ipilimumab是大分子单克隆抗体，一般来说难以透过血脑屏障，那么其如何对脑转移患者发挥作用呢？可能的机制为，ipilimumab作用于机体免疫系统，消除了免疫抑制，活化了特异性细胞免疫及体液免疫系统，而这些活化的免疫活性细胞、抗体或细胞因子，能透过血脑屏障作用于脑内肿瘤。具体的作用机制尚有待于进一步研究。　

　　但是该研究的病例数较少，且不属于随机对照研究，因此还需要开展样本量更大的随机对照研究来提供更强有力的证据。　

　　个体化靶向治疗　

　　在本届ASCO年会上，关于黑色素瘤个体化分子靶向治疗方面也有许多新进展，值得关注和期待。继去年首项表明个体化分子靶向治疗黑色素瘤有效的研究被公布之后，今年出现了更多该领域的相关报告。由于这些研究启动较晚，目前尚未获得相关生存数据，我们期待今后这些研究的生存数据也同样为我们带来惊喜。　

　　BRAF突变 在个体化分子靶向治疗领域，除基斯（Keith）去年报告的PLX4032之外，澳大利亚学者克福特（Kefford）今年报告了一种新的BRAF V600E抑制剂，该药在黑色素瘤治疗中同样获得了很好的反应率，患者部分缓解率（PR）达到63%，且在治疗约2周后，该药就能显示出疗效。但疗效持续的时间有多长、最终是否能给患者带来生存获益，我们还是拭目以待。　

　　KIT变异 在KIT突变黑色素瘤的相关研究中，最突出的是一项中国的Ⅱ期临床研究。该研究显示，对于35例伴有C-KIT突变的晚期黑色素瘤患者（绝大多数为标准化疗失败者），在接受伊马替尼治疗后，疾病控制率达60%，虽然无进展生存（PFS）的最终数据还未获得，但目前多数患者的PFS期超过了10个月。这说明，伊马替尼可能是C-KIT突变晚期黑色素瘤治疗的一种有效措施。　

　　这项研究还首次表明，伊马替尼并非对所有KIT突变患者都有效，而是对伴有某些外显子（如11、13号外显子）突变和多种突变者的效果较好。同时，这项研究还显示，对于伊马替尼治疗失败的转移性黑色素瘤患者，其ERK表达水平较治疗前明显增高。1例患者在治疗耐药后发生了新的突变，这为我们研究伊马替尼耐药及伊马替尼治疗失败后如何进行后续治疗提供了新的研究思路。　

　　为何KIT变异者的疗效达不到像BRAF突变者一样显著呢？原因很多，比如黑色素瘤患者KIT变异位点多变，而BRAF突变则主要集中在V600E这一热点上；另外，伊马替尼对KIT变异的针对性不够也是一种可能。　

　　其他突变 澳大利亚学者德维特（Devitt）报告了针对晚期黑色素瘤患者NRAS突变的研究。目前的相关研究证实，NRAS突变阳性患者的治疗预后明显比NRAS突变阴性者差。目前尚无靶向NRAS的抑制剂，但已在尝试研制针对C-Met的抑制剂，希望今后能有更好的发现。　

　　非个体化分子靶向治疗　

　　关于非个体化分子靶向治疗方面的研究，主要集中于化疗联合抗血管生成治疗药物的多药联合。一项TMZ联合贝伐珠单抗治疗黑色素瘤的研究获得了不错的结果，尽管尚未获得OS数据，但可看出，与单用TMZ相比，TMZ+贝伐珠单抗显著改善了患者的有效率和中位PFS。　

　　另一项关于TMZ、贝伐珠单抗、索拉非尼三药联合，治疗既往治疗失败晚期黑色素瘤患者的中国研究，结果比前述研究更好。患者PFS期达5.8个月，有效率达24.6%。　

　　此外，还有一项关于舒尼替尼单药治疗黑色素瘤的研究显示，对于一些KIT突变阴性的患者，在常规达卡巴嗪化疗失败后，舒尼替尼单药治疗仍有效。这说明，舒尼替尼这类药物在应用于晚期黑色素瘤治疗时，并非只针对KIT突变发挥作用，可能还存在其他多个作用靶点。这项研究对于基因突变状态不明确的黑色素瘤患者而言，无疑是一个积极的信号。

　　辅助治疗 疫苗类辅助治疗均为阴性结果　

　　多肽疫苗 美国学者劳森（Lawson）报告了一项关于Ⅲ~Ⅳ期黑色素瘤患者术后辅助治疗的大规模研究。该研究历时7年，纳入815例患者，HLA-A2阳性者接受粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）或安慰剂+多肽疫苗治疗，HLA-A2阴性者接受GM-CSF或安慰剂治疗。　

　　结果显示，HLA-A2阴性患者在接受GM-CSF治疗后，无病进展生存期（DFS）有延长趋势，但与安慰剂组相比无显著差异（11.5个月对9.2个月，P=0.14）。接受疫苗治疗者的生存数据更差。因而，将疫苗用于黑色素瘤的辅助治疗还有很长的路要走，至少目前的疫苗还存在明显不足。　

　　GMK疫苗 荷兰学者艾格蒙特（Eggermont）报告了Ⅲ期随机对照临床研究EORTC 18961的最终结果。　

　　该研究于2002-2006年间，共纳入1314例Ⅱ期术后患者，结果显示，GMK疫苗治疗反而使患者生存时间缩短。进一步延长随访时间也未发现GMK疫苗治疗组的生存优势优于观察组。　

　　新技术 带来新曙光　

　　起源于眼部、直肠和阴道等部位黏膜的黑色素瘤通常最易发生肝转移，而黑色素瘤肝转移患者的平均生存期只有4个月。之前，对于这类患者无明确有效的治疗方法，一般采用肝动脉栓塞、灌注等治疗，可使患者中位生存期达到6个月，但不能明显改善OS。　

　　在本次大会上，一项以经皮介入肝灌注（PHP）治疗晚期黑色素瘤肝转移的报告值得关注。该研究为一项Ⅲ期随机对照研究，共纳入患者93例，其中，半数患者既往接受过治疗。　

　　结果显示，PHP治疗使发生肝转移患者的中位PFS期达到245天，显著长于接受最佳支持治疗的对照组（49天，P＜0.001），缓解率（完全缓解率+部分缓解率）达到34%，而对照组仅为2%。这项技术无疑为黑色素瘤肝转移患者带来了新的曙光。

　　回顾本届ASCO年会，有关晚期黑色素瘤治疗领域的研究进展主要体现在两个方面。　

　　首先，一直以来，被全球黑色素瘤领域专家寄予厚望的抗CTLA4单抗的靶向免疫治疗终于取得了突破性的阳性生存结果，这是个十分令人振奋的好消息。　

　　其次，在个体化分子靶向治疗方面，针对不同患者人群，根据患者基因突变类型选择特异的分子靶向治疗，仍然是晚期黑色素瘤治疗的一个主要研究方向。相信在不久的将来，黑色素瘤的治疗一定会取得更多令人振奋的结果。