转-------自身免疫型肝炎诊断和治疗进展

  

1950年瑞典医师waldenström首先描述了一组年轻妇女的慢性肝炎，表现为黄疸、高球蛋白血症和闭经，最终发展为肝硬化。以后的研究发现这组慢性肝炎与其他肝外自身免疫综合征有关，由于出现自身抗体曾被称为“狼疮性肝炎”。1965年mackay等人将之称为自身免疫性慢性活动性肝炎。20世纪60年代和70年代的几项研究证实了糖皮质激素和/或硫唑嘌呤免疫抑制治疗的作用。1972年发表了自身免疫性肝炎与hla等位基因的联系。20世纪70～80年代自身免疫性肝炎的多个自身抗体被明确，随后它们的靶分子被确定。1992年一个国际工作小组（即以后的国际自身免疫性肝炎小组，iaihg）将该综合征正式命名为“自身免疫性肝炎”（autoimmune hepatitis, aih），并建立了aih的诊断标准。在过去的20年与aih有关的其他自身抗体和基因被认识，并且新的治疗药物不断出现。同时认识到aih的免疫血清学和遗传异质性，其临床表现、进展、治疗疗效因种族、地理区域和遗传易感性而不同。iaihg也致力于多中心的合作研究，以进一步明确aih疾病表现的特征、预后的预测因子和适宜的治疗策略。北京大学第一医院感染疾病科王贵强江苏省中医院肝病中心（感染科）赵建学

aih是肝脏的慢性炎症性疾病，其特征是针对肝细胞的免疫耐受被打破而导致的肝实质的破坏。由于aih包括组织学和临床表现的多个特征也可见于其他肝脏疾病，iaihg的诊断标准综合考虑了提示诊断的特征并除外其他导致慢性肝脏疾病的病因。1999年iaihg修正了aih的描述性诊断标准和诊断积分系统。

一、aih的自然史

未经治疗的aih自然史资料很少。最近的安慰剂对照研究发表于20世纪70年代，仅将病毒性肝炎作为流行病学危险因素进行筛查，但未包括hcv感染的筛查，且缺乏标准化的诊断标准。但这些资料显示未经治疗的aih预后很差，5年和10年的生存率分别为50％和10％。研究证实免疫抑制治疗显著改善了慢性活动性肝炎患者的预后。目前估计aih患者10年总的生存率在80％～93％。

超过30％的成人患者在诊断aih时存在肝硬化的组织学改变。近期的资料提示免疫抑制治疗期间仅有一小部分患者进展到肝硬化，超过75％的患者肝脏纤维化评分稳定或改善。诊断时伴或不伴肝硬化的患者治疗缓解和治疗失败的几率两者相似。但值得注意的是，诊断时存在肝硬化显著增加了死亡和肝移植的风险。

约50％的儿童患者在诊断时存在肝硬化。长期随访提示仅少部分患者可完全停止治疗，约70％的儿童患者接受长期治疗直至成年，约15％的患者在18岁以前发展为慢性肝衰竭而需要肝移植。

有报道，老年患者诊断aih时肝脏组织学分级较重，但与年轻患者相比，两者间确定的肝硬化的发生率并无差别。老年患者对免疫抑制治疗的应答与年轻患者相似，超过90%的老年患者获得缓解。老年患者是需要更大剂量还是更小剂量的糖皮质激素治疗仍有待于讨论。来自于英国的一项研究显示42％的未接受治疗的老年患者的预后并不比年轻患者差，糖皮质激素的治疗需个体化。

二、aih的诊断

1．描述性诊断标准

aih患者主要是女性，但男性同样可受累，任何年龄、不同种族均可受累。临床表现变异很大，从无症状的转氨酶升高偶然体检发现，到重症或暴发性表现。大多数患者起病时表现并不特异，如乏力、波动性黄疸、右上季肋部疼痛和关节痛。一部分患者还出现肝外的自身免疫疾病，如类风湿性关节炎、自身免疫性甲状腺炎、溃疡性结肠炎和糖尿病。

生化检查大多数病例血清转氨酶的升高较胆红素和碱性磷酸酶（alp）的升高更明显。为了区别胆汁淤积性疾病，诊断积分系统将血清alp的升高与ast或alt的比值超过3.0作为阴性的权重因素。另一个生化特征是血清球蛋白尤其是γ-球蛋白的升高。血清α₁-抗胰蛋白酶、铜、铜兰蛋白水平需正常，但如果排除了wilson病，血清铜和铜兰蛋白可异常。

自身抗体是aih特异性诊断指标。抗平滑肌抗体（sma）在成人超过1∶40，儿童超过1∶20有诊断意义。抗肝肾微粒体抗体（抗-lkm）大于1∶10既有诊断价值。其它自身抗体包括抗核抗体（ana）、抗可溶性肝/胰抗原抗体（抗-sla/lp、）抗肝细胞质抗体（抗-lc-1）、抗去唾液酸糖蛋白受体抗体（抗-asgpr）和核周染色抗中性粒细胞胞浆抗体（panca）等。应同时检测抗线粒体抗体(ama)以除外原发性胆汁性肝硬化。

aih的组织学有一定特征性，但对诊断无特异性。组织学特征包括界面性肝炎伴淋巴浆细胞浸润，碎屑样坏死。可见轻度胆管改变。

遗传因素参与aih的发病机制。hla drb1*0301和drb*0401与高加索人群的遗传易感性和/或疾病的严重性有关。

aih的诊断需除外病毒性肝炎，如甲型、乙型、丙型和戊型等病毒性肝炎。中等量到大量的酒精摄入史或近期使用过潜在肝毒性药物患者，在戒酒、停药后肝损伤仍存在，应考虑aih的可能。积分系统将酒精和药物史作为阴性权重指标除外这些患者可能的aih。

aih的诊断无需6个月来确立慢性病程。

2．评分系统的运用（表1）

多项研究证实了评分系统的有效性。修正后的评分系统诊断aih的敏感性高（97％～100％），还能有效排除psc和胆系异常患者合并aih（排除确确诊aih的准确性是96％～100％）。然而将疑诊的aih包括进来，总的特异性下降。该系统总的诊断准确性约90％。该评分系统主要用于疾病的诊断和免疫抑制剂治疗的应用，并不能提供疾病严重程度和预后方面的信息。
该系统在慢性肝病患者排除aih具有很好的特异性，但在aih重叠综合征或aih伴发其他肝脏疾病时运用则受到限制。此时肝活检肝脏组织学检查显得尤为重要。

3．自身抗体

自身抗体检测主要用于自身免疫性肝病的诊断，部分自身抗体还可用于疾病活动和进展的监测。ana、sma和抗-lkm1是诊断aih的关键自身抗体，在怀疑aih的患者首先应进行这些抗体的检测。对缺乏这些自身抗体的患者，进行抗-lc-1、panca,、抗-sla/lp和抗-asgpr的检测对aih的诊断是有帮助的。

4．aih的分型

目前根据血清自身抗体谱将aih分为3型，但由于aih的病因尚未明确，这一分类方法的临床运用尚不确定。

?型aih的特征是ana和/或sma的出现；?型aih的特征是抗-lkm1的出现，伴低频度的抗-lkm3（伴或不伴ana、sma）；?型aih的特征是抗-sla/lp的出现（伴或不伴ana、sma）。?型aih是aih最常见的形式，?型aih、?型aih在成人少见。?型aih主要见于儿童，占aih病例的30％。?型aih在临床上不易与?型aih鉴别。

5．诊断难点

（1）自身抗体阴性aih

约10％～20％的aih患者在最初的血清检查中传统的自身抗体阴性，如ana、sma、抗-lkm，在开始免疫抑制治疗以后才出现。对这组患者进行panca的检测是必要的，其他尚未广泛开展的自身抗体的检测也有重要的诊断价值，如抗-sla/lp、抗-lc-1、抗-asgpr。

（2）重叠综合征或变异综合征

重叠综合征是指同一患者存在两种以上自身免疫性肝病的临床、血清学和组织学特征，可以表现为同时存在、序贯出现或交替发生。重叠综合征的标化诊断标准尚未发表，iaihg的评分系统在重叠综合征患者运用也有一定局限性。

10~15％的aih患者ama阳性，组织学提示胆管炎，临床诊断为aih-pbc重叠综合征。6％的aih患者胆管造影提示psc的典型病变，为aih-psc重叠综合征；10％的aih患者ana、sma阳性，ama阴性，组织学提示胆管炎，可考虑为自身免疫性胆管炎（aic）。

对aih患者进行诊断时或在疾病进程中，发现其他自身免疫病的特征或自身抗体标志物，应鉴别是单纯aih还是重叠综合征。这点很重要。因为两者的治疗和预后可能有很大不同，此时肝活检非常重要。

（3）病毒性肝炎

约20％～40％的慢性乙型肝炎或丙型肝炎患者血清中多种自身抗体持续阳性，但滴度通常较低（1∶20或1∶40）。相反，aih患者有时也会出现抗-hcv阳性，但检测不到hcv rna。将这类患者分为3类：真正的aih患者，抗hcv假阳性 （hcv rna检测不到）；真正的丙肝患者，低滴度的自身抗体，但无aih征象；真正的丙肝患者，有aih的特征：年轻女性、高滴度的自身抗体（＞1∶320），高γ-球蛋白血症和肝外自身免疫异常病史。

在开始治疗前需除外乙型肝炎和丙型肝炎。将慢性病毒性肝炎与aih鉴别开非常重要，因为干扰素抗病毒治疗可导致aih恶化，而糖皮质激素可促进病毒复制。

关于伴有自身抗体的慢性病毒性肝炎的诊断和治疗存在大量争论。尤其在南欧，hcv感染患者较高比例的抗-lkm阳性。近期的研究显示针对cyp2d6的抗-lkm1与hcv蛋白质存在交叉反应，可能是b细胞水平分子模拟的结果。目前较一致的观点是抗-lkm1阳性的hcv感染患者，干扰素治疗是安全的。

慢性病毒性肝炎患者在开始干扰素治疗前应筛查自身抗体，并且在治疗过程中监测。panca的检测由于很少出现在慢性病毒性肝病患者中，而aih患者相对常见，用于鉴别诊断意义似乎更大。

（4）饮酒

饮酒者诊断aih比较困难。饮酒患者分为2种：没有aih，酒精是肝脏疾病的致病因素；有aih，酒精可能是协同因素。血清生化的异常，如ggt，一般对鉴别诊断价值不大；界面性肝炎也可见于酒精性脂肪性肝炎。但免疫学检查对鉴别诊断有帮助。高球蛋白血症是两者共有的，但酒精性肝病患者以iga升高为主，而aih患者以igg升高为主，而iga正常或偏低。虽有25％～40％的酒精性肝病患者ana或sma阳性，但滴度相对较低，而抗-lkm1、panca罕有阳性。

二、aih的治疗

1．aih治疗的适应症

aih通常对免疫抑制治疗有应答，并且已经证明可以改善预后。治疗指征是炎症活动度，它反映了疾病进展的危险因素（表2）。实验室检查指标严重异常（血清ast≥10×uln（?级），或ast≥5×uln伴γ-球蛋白≥2×uln（?级））；无力（incapatating）表现，临床急性恶化，暴发性表现；中度至重度的界面性肝炎、桥接坏死、多小叶塌陷等组织学改变（?级）是治疗的绝对指征。

不具备绝对指征的患者是否需要治疗，应根据患者具体情况判断。由于aih对免疫抑制剂应答较好，故对诊断明确者应积极给予治疗，但选择的药物和剂量需根据症状、血清转氨酶、γ-球蛋白升高的程度、组织学发现、所选择药物可能的副作用等进行调整，达到个体化治疗。

对无症状、炎症轻微患者可不治疗，但需要密切观察病情变化。对肝衰竭或暴发性表现而对免疫抑制治疗失败的患者应考虑肝移植。

2．治疗目标

aih治疗的初级目标是症状的完全缓解，生化的完全改善和肝脏组织学的完全改善；最终目标是在没有药物治疗情况下，维持持续病情缓解。治疗目标包括几个阶段：（1）转氨酶的复常；（2）γ-球蛋白和igg的正常；（3）组织学活动性的正常；（4）纤维化改善；（5）停药后仍维持持续缓解。在治疗的头3年约70％～80％的患者能达到临床、生化和组织学改善。若诊断正确，在治疗3～6个月临床和生化可正常，而组织学改善需要更长的时间。

3．传统的治疗方案

泼尼松单独或联合硫唑嘌呤仍是aih的标准治疗（表3），两者同样有效，选择哪一个方案，主要是激素副作用的权衡。考虑到治疗的长期性，甚至部分患者是终身治疗，加用硫唑嘌呤而减少激素的剂量可能是明智的。

（1）诱导和维持缓解

在成人和儿童患者，传统的治疗应持续至病情缓解或治疗失败或部分应答或药物毒性发生。

泼尼松（龙）的维持剂量低于10mg/日，5～10mg/日或10mg/次、隔日一次。联合治疗患者单独硫唑嘌呤维持值得推荐，传统治疗诱导缓解后，糖皮质激素每月减量2.5mg直至停药，同时硫唑嘌呤增至2mg/kg/日，并长期维持。泼尼松（龙）单独治疗者在维持治疗阶段，可加用硫唑嘌呤2mg/kg/日，并将泼尼松（龙）每月减量2.5mg。udca可试用于泼尼松（龙）减量甚至撤药阶段。

推荐组织学改善后维持治疗应至少6个月，但停药复发率高，因此维持治疗应多长并无共识，但总的趋势是延长疗程达到长期病情稳定，控制疾病进展的目的。一项研究显示持续免疫抑制治疗4年者较2年或少于2年者，停药后持续缓解率高（分别为67％、17％和10％，）。krawitt推荐对大多数患者长期治疗，对开始治疗时存在肝硬化的成人和儿童患者尤其是?型aih的儿童患者终身治疗。我们的经验支持长期治疗的观点。

（2）治疗终点

理想的治疗终点是解决了所有反映疾病活动性的临床、实验室和组织学表现。ast、γ球蛋白、igg复常，结合组织学改善将停药后复发的相对危险度降低了3～10倍。然而实验室检查和组织学的恢复不能确保不会复发。有60％的患者在反映炎症的指标恢复正常情况下停药仍有复发。如有可能，应治疗至γ球蛋白、igg复常。延长巩固治疗的时间也是减少aih复发的重要因素。

（3）治疗应答

糖皮质激素单独或联合硫唑嘌呤治疗?型aih 18个月，65％的患者达到缓解，3年内，80％的患者获得缓解。85％治疗患者的期望寿命超过10年，74％为20年，这一生存状况与同地区年龄、性别匹配的一般人群具有可比性。有肝硬化的患者与无肝硬化患者均有相似的、很好的应答，两者应进行相似的治疗。停药后21％的患者维持长期缓解（停药随访中位数76个月）。

糖皮质激素可减轻或预防肝纤维化。一项研究随访了55±9月，56％的患者肝纤维化评分下降，在62±14月的观察期间，33％的患者纤维化稳定。糖皮质激素通过减轻肝脏炎症而改善了肝纤维化。

治疗效果不佳的预测因子包括诊断时年轻、抗-lkm1阳性、国际标准化比值（inr）延长、高胆红素血症和组织学活动性指数评分高等。

治疗结果可分为四类：缓解、治疗失败、不完全应答、复发。

a. 缓解

aasld将缓解定义为没有症状，alt≤2×uln，肝活检无界面炎，可有非特异性的汇管区炎症、非活动性肝硬化或轻微活动性肝硬化。

b. 治疗失败

在标准治疗期间，尽管患者依从性好，临床、实验室或组织学不变或进展。治疗失败见于9％的患者。对这些患者应进一步对aih的诊断进行评价，需排除慢性肝炎的其他病因。对持续疾病活动、进展、恶化导致失代偿肝硬化者，需要进行肝移植。

c. 不完全应答

经标准治疗，部分缓解而又没有达到完全缓解。由于90％的患者有望在3年内获得缓解，因此对这一亚组人群的治疗策略需重新评估，尤其是考虑使用新的免疫抑制剂。最终可能还是需要肝移植。

d. 复发

aasld推荐的定义为转氨酶升高至3×uln以上，同时乏力等症状重现。

乏力、关节痛、血清ast的升高是复发的征象。血清ast＞3×uln的患者，组织学检查常伴有中度到重度的界面性肝炎。停止治疗6个月内50％的患者复发，停药3年80％的患者复发。复发者38％进展为肝硬化，14％可发生肝衰竭。复发后再次予先前的药物治疗可显著减少再次复发，但停药后6个月内仍有79％的患者再次复发。再次复发，再次治疗，药物相关的副作用增加，肝硬化的发生、因肝衰竭导致的死亡、或需要肝移植增加。成人和儿童患者停药后复发常见，需常规监测血清转氨酶、胆红素和γ球蛋白水平（?级）。复发超过1次的成人患者需接受泼尼松联合硫唑嘌呤，或小剂量泼尼松，或硫唑嘌呤单独长期治疗（?级）。

四、其他经验性治疗

目前aih试验性治疗的新药主要来自移植领域（表4），初步研究发现有一定的作用，但目前均没有正式推荐使用。对难治患者或一线治疗不耐受患者，这些药物增加了治疗选择。但它们的应用尚缺乏足够的证据，存在不确定的风险，以及剂量的不确定、治疗人群的不确定，以及经验性治疗的费用增加等，应根据具体情况权衡利弊试用。

五、肝移植

肝移植是终末期aih患者的唯一选择。在1998～2004年期间欧洲肝移植患者31169例，其中aih患者占4％。需肝移植的患者大多是在治疗6个月没有获得应答的患者，以及持续治疗3年没有缓解的患者。

肝移植的长期预后很好，肝移植后5年患者和移植物的存活率为80％～90％，10年存活率为75％。肝移植后aih的复发率为10％～35％，随访5年aih的复发风险可高达68％。manns和bahr建议诊断复发的aih的标准为：持续升高的转氨酶，明显升高的自身抗体滴度，免疫球蛋白升高，糖皮质激素依赖，肝组织学支持aih的诊断并除外其他原因如hcv感染等引起的移植器官功能障碍。

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表1 自身免疫性肝炎诊断积分系统

参数/临床特征	积分	参数/临床特征		积分
女性 男性 alp升高 /ast(或alt)比值： ＜1.5 1.5～3.0 ＞3.0 血清球蛋白或igg与正常上限的比值： ＞2.0 1.5～2.0 1.0～1.5 ＜1.0 ana、sma或抗-lkm1 ＞1∶80 1∶80 1∶40 ＜1∶40 ama阳性 肝炎病毒标志物（hav、hbv、hcv） 阳性 阴性	＋2 0 ＋2 0 －2 ＋3 ＋2 ＋1 0 ＋3 ＋2 ＋1 0 －4 －3 ＋3		药物史 阳性 阴性 平均酒精摄入量 ＜25g/日 ＞60g/日 肝脏组织学检查 界面性肝炎 主要为淋巴浆细胞浸润 肝细胞呈玫瑰花结样改变 无上述表现 胆管改变 其他改变 其他免疫性疾病 其他可用的参数 其他特异性自身抗体阳性 （panca, anti-lc-1, anti-sla/lp, anti-asgpr） hla dr3或hla dr4 治疗应答 完全应答 复发	－4 ＋1 ＋2 －2 ＋3 ＋1 ＋1 －5 －3 －3 ＋2 ＋2 ＋1 ＋2 ＋3
总积分解释 治疗前： 确诊aih 疑诊aih	＞15 10～15		治疗后： 确诊aih 疑诊aih	＞17 12～17

表2 自身免疫性肝炎的治疗指征

	绝对指征	相对指征	无治疗指征
临床 实验室 组织学	无力症状 临床恶化 暴发性表现 血清ast≥10×uln； 血清ast≥5×uln和 γ-球蛋白≥2×uln 桥接坏死 多腺泡（小叶）坏死 界面炎(中度～重度)	轻或无症状 血清ast3～10×uln； 血清ast≥5×uln和 γ-球蛋白＜2×uln 界面炎（轻度～中度）	无症状伴实验室检查轻度异常 先前对泼尼松和/或硫唑嘌呤治疗不耐受 血清ast＜3×uln 严重血象减少 非活动肝硬化 局灶界面炎 汇管区炎症 失代偿期肝硬化伴曲张静脉破裂出血或肝性脑病

表3 自身免疫性肝炎的治疗方案

治疗时间	联合治疗		泼尼松单独治疗（mg/日）
	泼尼松（mg/日）	硫唑嘌呤（mg/日）
1周 1周 2周 维持至治疗终点 重度aih传统治疗 的禁忌症	30 50 20 50 15 50 10 50 血象减少，妊娠，活动的恶性肿瘤，短疗程治疗， 巯嘌呤甲基转移酶缺陷		60 40 30 20 决经后妇女，骨质疏松，椎骨压缩， 糖尿病，高血压，肥胖，情绪不稳

表4 自身免疫性肝炎患者对一线治疗应答不满意的传统和经验治疗

临床事件	传统治疗		可能的经验治疗
	首选	次选	3选	4选
治疗失败 药物毒性 不完全应答 复发	泼尼松30mg/日联合 硫唑嘌呤150mg/日； 或单用泼尼松60mg/日 泼尼松不耐受 硫唑嘌呤2mg/kg/日 若ast＜3×uln，泼尼松 维持（小于10mg/日） 若ast＜3×uln，硫唑嘌呤 维持（2mg/kg/日）	泼尼松30mg/日联合 巯嘌呤1.5mg/kg/日； 硫唑嘌呤不耐受 泼尼松20mg/日 若ast＜3×uln，硫唑嘌呤 维持（2mg/kg/日） 若ast＜3×uln，泼尼松减量至 小于10mg/日维持	环胞素5～6mg/kg/日或泼尼松30mg/日联合骁悉2g/日 布地奈德3mg/次，2次/日 布地奈德3mg/次，2次/日维持 骁悉2g/日维持	他克莫司4mg/次，2次/日 熊去氧胆酸13～15mg/kg/日 熊去氧胆酸13～15mg/kg/日维持 环胞素5～6mg/kg/日维持