2011年核苷(酸)类似物抗病毒治疗

目前我国有4种核苷(酸)类似物可用于慢性乙型肝
炎的抗病毒治疗，即拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦
和替比夫定。但由于患者的性别、年龄、遗传背景、
感染乙型肝炎病毒(HBV)的途径、病毒基因型、病程长
短、肝脏病变程度和对治疗药物敏感性等不同，即使有江苏省中医院肝病中心（感染科）赵建学
同样治疗适应证的患者按同样的规范方案治疗后，仍有
相当一部分患者早期应答欠佳，从而影响了抗病毒治疗
的长期疗效。如何进一步优化现有的治疗方法以提高远
期疗效已成为国内外专家关注的热点问题。

为此，我国肝病和感染病领域的部分专家于2011
年1月22日在北京召开了为期一天的“核苷(酸)类似物
抗病毒治疗的优化策略”专题研讨会，对现有的优化
抗病毒治疗策略的临床证据进行了深入讨论，并提出
指导建议和今后的研究方向，以供临床实践参考。

1 优化抗病毒治疗策略的重要性

优化治疗策略是指根据患者基线的特点，如丙氨
酸氨基转移酶(ALT)水平、病毒载量等选择适当的药
物，并通过在治疗过程中对患者应答的监测，对早期
病毒学应答欠佳者及时调整治疗方案，以达到更佳的
长期疗效。同时，对于那些达到停药指征并有可能停
药的患者，通过对有效预测指标的评估，达到更高的
持久应答率。

对现有各种核苷(酸)类似物的疗效分析显示，在
HBeAg阳性患者中，治疗早期 (24周)病毒学应答欠佳
者的比例(HBV DNA＞300拷贝/ml)可达51%～88%；
HBeAg阴性患者为20%～64%[1]。已有研究表明，早
期病毒学应答欠佳者的远期疗效相对较差[2]，而且耐
药率较高[1,3]，这可进一步导致疗程延长和费用增加，
从而严重影响患者的依从性，最终影响长期预后。因
此，有必要对现有慢性乙型肝炎抗病毒治疗方法进行

优化，对那些早期病毒学应答欠佳的患者及时调整治
疗方案，提高远期疗效，以达到延缓和减少肝脏失代
偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生。

对于整体优化治疗策略而言，根据早期病毒学应
答，及时调整治疗方案是其核心。2007年Keeffe 等[4]首
次提出根据核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的早期病
毒学应答优化治疗方案的路线图概念(roadmap concept)，
即24周时HBV DNA≥104拷贝/ml(2000
IU/ml)为不充
分应答，建议加用一种无交叉耐药的核苷(酸)类似物。
目前该路线图已被临床广泛接受，对提高现有药物的
长期疗效、预防或减少耐药、降低患者的经济负担和
提高依从性有重要意义。

我国在2010年12月10日发布的《慢性乙型肝炎防
治指南(2010年版)》中，也充分考虑到优化策略在慢性
乙型肝炎抗病毒治疗中的重要性，提出了预测疗效和
优化治疗策略概念[5]。

2 慢性乙型肝炎优化治疗策略临床研究

2.1根据基线优化治疗2009年欧洲肝病学会(EASL)指
南[6]明确指出，核苷(酸)类似物治疗前低病毒载量、高
血清ALT水平、肝活检炎症活动性评分高可预测HBeAg
血清学转换。一项对HBeAg阳性患者的性别、感染时
间、基线HBV DNA水平与拉米夫定治疗后病毒学突
破的相关性研究显示[7]，基线HBV DNA水平与病毒学
突破最为相关。HBeAg阳性患者中，基线HBV DNA
水平≤6.6
log10拷贝/ml的患者，在治疗１年及２年时
的病毒学突破率分别为6.7%和18%，而HBV DNA水
平＞6.6
log10拷贝/ml的患者分别为19%和45%。替比
夫定GLOBE研究显示，治疗前患者基线ALT水平和
HBV DNA水平可预测替比夫定治疗2年时的疗效。在
基线ALT≥2×ULN(ULN为正常值上限)的HBeAg阳性
患者中，替比夫定组2年HBV DNA检测不到率(61%)和
HBeAg血清转换率(36%)均显著高于拉米夫定组(分别
为43% 和
%)[8]。基线 ALT≥2×ULN，且HBV DNA

＜9
log10拷贝/ml的HBeAg阳性患者，替比夫定治疗2年
时47%患者实现HBeAg血清学转换，HBV DNA检测不
到率达77%，而对于基线HBV DNA＜7
log10拷贝/ml的
HBeAg阴性患者，治疗2年时HBV DNA检测不到率为
89%，耐药率仅为3%[9]。

2.2根据早期治疗应答优化治疗近年来多项研究结果
显示，核苷(酸)类似物治疗患者的早期病毒学应答与
长期疗效相关。拉米夫定早期研究显示[10]，拉米夫定
治疗获得HBeAg血清学转换通常发生在16～24周前获
得HBV DNA＜104拷贝/ml的患者。一项西班牙研究显
示[11]，用阿德福韦酯治疗的患者，在24周时获得HBV
DNA检测不到(12
IU/ml) 的患者，在１年时77%的患者
可获得HBV DNA下降≥4
log10
IU/ml，相反，如果在24
周时没有获得HBV DNA检测不到的患者，只有5%的患
者HBV DNA下降≥4
log10
IU/ml。恩替卡韦与拉米夫定
的随机对照试验也显示[12]，用恩替卡韦治疗的HBeAg阳
性患者中，24周时HBV DNA水平与52周疗效相关，24周
时HBV DNA＜300拷贝
/ml及≥300拷贝/ml的患者，其52
周HBV DNA检测不到率分别为96%和50%。而替比夫定
的临床研究证实，24周时HBV DNA检测不到可预测替比
夫定长期疗效。在HBeAg阳性患者中，替比夫定治疗24
周时HBV DNA检测不到者(＜300拷贝/ml)，2年时
HBV
DNA检测不到率、累计HBeAg血清学转换率、ALT复
常率和耐药率分别为82%、46%、82%和9%[9]；第3年
和第4年时，累计HBeAg血清学转换率分别升到54%和
66%，而新发耐药率仅为4%和5%[13,14]。在HBeAg阴性
患者中，替比夫定治疗24周时HBV DNA检测不到者，
2年时HBV DNA检测不到率、ALT复常率和耐药率分别
为88%、82%和6%[11]，第3年和第4年时的新发耐药率
分别为6%和2%[13,14]。
2.3根据基线特征并结合早期应答优化治疗一项17例
的小样本研究显示[15]，根据基线特征并结合24周应答
可预测拉米夫定5年疗效，基线HBV DNA＜9
log10拷
贝/ml及ALT≥2×ULN的HBeAg阳性患者，拉米夫定
治疗24周时，10例患者HBV DNA＜3
log10拷贝/ml，
这些患者5年时可获得更高的HBV DNA检测不到率、
HBeAg血清学转换率和ALT复常率。
替比夫定GLOBE研究亚组分析显示[9]，替比夫定
治疗基线ALT≥2×ULN和HBV DNA＜9
log10拷贝/ml
的HBeAg阳性患者，24周时71%的患者HBV DNA检测
不到(＜300拷贝/ml)。继续治疗到104周，HBV DNA持
续检测不到率达89%，HBeAg血清学转换率高达52%，
而耐药率仅为1.8%。替比夫定治疗基线HBV DNA＜7

log10拷贝/ml的HBeAg阴性患者，24周时95%的患者
HBV DNA检测不到，继续治疗到104周，HBV DNA持续
检测不到率达91%，ALT复常率为83%，耐药率仅为2%。

以上研究结果提示，对核苷(酸)类似物治疗慢性乙
型肝炎，患者的基线特征和早期病毒学应答结果可预
测远期疗效和耐药的发生。因此专家建议：核苷(酸)类
似物治疗期间应动态进行疗效监测，治疗12周时初步
评估病毒学应答，在继续治疗时，对无病毒学应答患
者加强监测。治疗24周时进行早期病毒学应答评估，
对于24周时HBV DNA＜300拷贝
/ml患者为完全应答
者，继续该核苷 (酸) 类似物治疗，每6个月监测1次；
24周时HBV DNA在300～1×104拷贝/ml之间者为部
分应答，继续该核苷 (酸) 类似物治疗，每3个月监测1
次；24周时HBV DNA＞1×104拷贝/ml者，加用无交叉
耐药的其他抗病毒药物[16]。
3 停药后根据持久应答预测优化治疗

尽管核苷(酸)类似物需要长期治疗，但根据我国
实际情况，疗程仍是患者依从性的主要障碍。一项网
上调查显示[17]，65%的患者仅能承受3年以内的治疗。
同时，有研究指出，在规范治疗和规范停药后，有相当
一部分患者可维持持久应答。由此可见，核苷(酸)类似
物的优化治疗策略还应该包括如何降低停药后复发，这
样才能使患者进一步获益。我国《指南(2010年版)》明
确指出，延长疗程可以减少复发。以往研究表明，核苷
(酸)类似物持久应答的人群特征包括：停药时HBV DNA
水平低，巩固治疗时间长，年龄小于40岁且巩固治疗超
过12个月。尽早实现HBeAg血清学转换及采用更长时间
的巩固治疗有助于提高持久应答率，减少复发。

Wang等[18]对拉米夫定治疗患者的停药后复发因素
分析显示，越早进行抗病毒治疗，停药后复发的风险
越低，而治疗时间超过18个月的患者，停药复发的风
险远低于治疗时间短于18个月的患者。

Cai等[19]研究表明，治疗期间血清HBsAg水平的动
态变化可预测替比夫定停药2年时的持续病毒学应答，
治疗104周时，血清HBsAg水平＜2
log10
IU/ml可高度预
测停药2年时的持久应答率(SR，即HBV DNA＜300拷
贝/ml，HBeAg血清学转换，ALT水平恢复正常)，其阳
性预测值(PPV)达93%，阴性预测值(NPV)达100%。
4 需进一步研究的问题

研讨会上，专家们认为，优化治疗策略还有许多
问题有待进一步研究，如：(1)目前核苷(酸)类似物优化
治疗数据除替比夫定外，其他几种核苷(酸)类似物数据
相对较少，尚需进一步探索；(2)不同核苷(酸)类似物

的病毒抑制强度、起效快慢及耐药发生的时间不尽相
同，因此，对于早期应答的时间点确定应有所不同，
而不一定均以24周为标准，应对各药早期应答时间点
进一步研究；(3)24周HBV DNA水平是目前预测某些核
苷(酸)类似物远期疗效的最好指标，除此以外，是否还
有其他远期疗效的预测指标，如免疫学指标等，值得
进一步研究；(4)Keeffe等[4]提出的路线图是基于罗氏公
司Cobas Taqman/Amplicor HBV DNA定量PCR试剂的检
测结果，但目前我国临床上应用的HBV DNA定量检测
试剂的灵敏度和特异度尚有差距，因此，应探讨符合
中国国情的每种核苷(酸)类似物治疗的路线图；(5)目前
优化治疗策略数据大部分集中在慢性乙型肝炎的初治
患者，对于一些特殊人群如肝硬化患者的治疗数据较
少，尚需进一步研究。

专家们还充分交流了各自治疗慢性乙型肝炎的经
验。一致认为，在抗病毒治疗前，应对患者进行充分
评估，按照基线特征来选择药物；在治疗中进行治疗
应答监测，根据患者应答优化治疗，尽量使患者实现
早期应答，提高疗效和患者的依从性，降低费用，取
得更好的疗效；并在停药后根据持久应答预测优化治
疗，提高持久应答率。