庄辉:我国乙型肝炎防治现状及目标

庄辉:我国乙型肝炎防治现状及目标

我国属乙型肝炎高地方性流行区。据 1992 年全国病毒性肝炎血清流行病学调查结果，慢性乙型肝炎病毒感染者约 1.2 亿，其中慢性乙型肝炎患者约 3000 万例，每年死于肝硬化和肝癌等乙型肝炎相关疾病人数达 30 余万例。乙型肝炎是我国当前和今后相当长时期内危害人民健康、阻碍社会经济发展、影响社会和谐和稳定的重要因素，已成为严重危害我国人民健康的公共卫生问题。 江苏省中医院肝病中心（感染科）赵建学

　　一、预防

　 我国卫生部于 1992 年将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫管理。 2001 年 12 月国务院正式批准将乙型肝炎疫苗纳入儿童计划免疫，要求各省市自治区从 2002 年起，除收取少量手续费外，给所有新生儿免费接种乙型肝炎疫苗。按照 2005 年 3 月制订的计划免疫条例，自 2005 年 6 月 1 日起，所有新生儿乙型肝炎疫苗免疫完全免费。经过近 15 年的努力，我国一般人群尤其是 15 岁以下儿童，乙型肝炎病毒感染率明显下降。

　据 2002 年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明， 5 岁以下儿童的乙型肝炎表面抗原携带率已由原来 9.7% 降至 3.2% 。但按卫生部提出的到 2010 年 5 岁以下儿童乙型肝炎表面抗原携带率降至 1% 以下、总人群乙型肝炎表面抗原携带率降至 7% 以下的目标，仍有一定差距。

　　主要问题是：①目前我国只实施对新生儿的乙型肝炎疫苗免疫，而对广大儿童和高危人群仍未制订乙型肝炎疫苗的免疫策略；②对乙型肝炎表面抗原阳性母亲所生新生儿只用乙型肝炎疫苗免疫，而未用乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG) 联合免疫；③目前我国乙型肝炎疫苗的剂型较单一，不能满足不同类型高危人群免疫的需要；④对乙型肝炎疫苗预防效果的评价体系尚不够完善。

　　因此，在预防方面：①急需研究符合我国乙型肝炎流行病学特点的最佳免疫策略；②研制应用于不同人群的新剂型乙型肝炎疫苗；③研制免疫针次少但效果更好的新型乙型肝炎疫苗；④建立标准化的乙型肝炎疫苗体液免疫和细胞免疫检测方法和体系，正确评价我国乙型肝炎疫苗接种的保护效果及其免疫持久性。

　　二、治疗

　　大量的研究证明，抗乙型肝炎病毒治疗，可抑制乙型肝炎病毒复制，降低病毒载量，改善肝功能，减缓肝脏的炎症、坏死和纤维化，改善患者的生活质量，降低传染性，并可减少肝脏失代偿、肝硬化和肝癌的发生率。国际上已研发和正在研发多种抗乙型肝炎病毒的药物。目前主要有以干扰素类为主的免疫调节剂和针对 HBV DNA 多聚酶的核苷 ( 酸 ) 类似物两大类，虽有一定疗效，但尚不满意，多数患者不能被治愈。干扰素虽可使少数患者 HBsAg 消失或血清学转化，但费用较高，需要注射，且有一定不良反应；核苷 ( 酸 ) 类似物则作用于 HBV DNA 聚合酶，只能抑制病毒复制，不能彻底清除病毒和 HBV cccDNA ，且长期应用易导致病毒耐药变异，如拉米夫定治疗 1 、 2 、 3 、 4 、 5 年时，其耐药变异发生率分别为 24% 、 38% 、 49% 、 67% 和 70% ；阿德福韦酯治疗 1 、 2 、 3 、 4 、 5 年时，其耐药变异发生率分别为 0% 、 3% 、 11% 、 18% 和 29%[6] 。因此，亟待开发新的更有效且耐药发生率低的抗病毒药物。

　　 HBV 感染的彻底清除最终要通过机体免疫系统发挥作用。但人感染 HBV 后，病毒通过一系列机制抑制机体的特异性免疫应答。因此，在研发新的抗病毒药物的同时，应研究 HBV 对机体的免疫抑制机制，并发展新型有效的免疫疗法，以进一步提高疗效，降低病死率。近年来，国内外发展了 CIK 细胞疗法、 DC 疫苗疗法、基因疫苗疗法和治疗性蛋白疫苗疗法等新的免疫疗法，已有良好的基础，显示免疫治疗结合抗病毒药物治疗有较好的应用前景。但是，对这些治疗方法的应用研究还不够充分，缺少大规模的长期临床验证。对现有的治疗药物也缺乏良好设计的联合治疗和个体化治疗研究，尚无适合我国乙型肝炎患者特点的并经过优选的治疗方案。

　　我国在慢性乙型肝炎治疗性疫苗研究方面取得了一定进展。目前已有 4 种乙型肝炎治疗性疫苗正在进行临床试验。在重型乙型肝炎治疗方面也取得了重要进展，建立了一套治疗技术和规范，在救治重型乙型肝炎 ( 肝衰竭 ) 患者，降低病死率等方面起到了重要作用。人工肝和肝移植技术的广泛应用，显著提高了重型乙型肝炎 ( 肝衰竭 ) 和肝癌患者的生存率。

　　因此，目前在乙型肝炎的治疗方面，要进一步优化现有抗病毒药物的治疗方案，预防病毒耐药变异的发生； 研发作用于不同靶点的新型抗病毒药物； 研发新的免疫疗法，如 CIK 细胞疗法、 DC 疫苗疗法、基因疫苗疗法和治疗性蛋白疫苗疗法等；研发治疗性乙型肝炎疫苗；研究治疗重型肝炎 ( 肝衰竭 ) 的新策略、新技术和新方法，进一步提高重型乙型肝炎 ( 肝衰竭 ) 疗效，降低病死率。

　　三、乙型肝炎自然史及转归

　　关于乙型肝炎病毒感染自然史及临床转归的资料，主要来自欧美国家和我国台湾和香港等地，多为小样本回顾性研究，仅个别为前瞻性研究。我国大陆有关乙型肝炎自然史即临床转归的报道很少。

　　与发达国家和非洲的慢性乙型肝炎患者不同，我国大多数慢性乙型肝炎患者是在新生儿或婴幼儿时期感染，易引起对 HBV 抗原的免疫耐受，治疗效果相对较差，易发展成肝硬化和（或）肝癌。我国流行的乙型肝炎病毒基因型与欧美国家也不同，主要为 C 型、 B 型和 B/C 混合型感染。不同基因型可能与抗病毒治疗的应答率和预后有关。但我国尚缺乏系统的大样本前瞻性研究，对乙型肝炎病毒不同基因型，亚型及准种的临床意义也缺乏了解。因此，有必要开展以社区人群为基础和以医院临床病例为基础的乙型肝炎病毒感染的自然史和转归研究，以便为深入了解乙型肝炎的发病机制、优化现有治疗方案、制定合理的治疗策略及探索新的治疗方法提供科学依据。

　　四、发病机制

　　人感染 HBV 后，一般可分为免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低（非）复制期。免疫耐受期的特点是 HBV 复制活跃，血清 HBsAg 和 HBeAg 阳性， HBV DNA 滴度较高 (>105 拷贝 /ml) ，血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常，肝组织学无明显异常。免疫清除期表现为血清 HBV DNA 滴度 >105 拷贝 /ml ， 但一般低于免疫耐受期， ALT/ 天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 持续或间歇升高，肝组织学有坏死炎症等表现。非活动或低 ( 非 ) 复制期表现为 HBeAg 阴性，抗 -HBe 阳性， HBV DNA 检测不到 (PCR 法 ) 或低于检测下限， ALT/AST 水平正常，肝组织学无明显炎症。但在青少年和成人期感染 HBV ，一般无免疫耐受期，一开始即为免疫清除期，表现为急性乙型肝炎，其中仅 5% ～ 10% 发展成慢性。但其确切的发病机制仍不了解。今后应加强以下几方面的研究：① 研究乙型肝炎发生、发展和演变过程中的免疫应答规律及机制，研究抗病毒免疫应答与慢性乙型肝炎肝纤维化、肝硬化与肝癌的相互作用；②研究儿童和成人慢性乙型肝炎病毒感染者 ( 非活动性乙型肝炎表面抗原携带者、慢性乙型肝炎病毒携带者、急性肝炎和慢性乙型肝炎患者 ) 的病毒固有免疫、机体免疫耐受和免疫病理学损伤的分子和细胞机制；③通过大样本采样检测和分析，系统揭示 HBV 基因型、亚型、前 C 区或 S 区变异、宿主免疫和遗传因素与乙型肝炎慢性化、重症化的关系。

　　五、诊断

　　近年来，虽然我国乙型肝炎诊断试剂的品种和质量有很大提高，但其灵敏度、特异度和重复性与国外同类试剂比较，仍有一定差距。对我国市面上销售最广的 3 个厂家乙型肝炎酶联免疫试剂盒的检测显示，其假阳性率和假阴性率均较高，灵敏度最低者仅为 58.3% ，特异度最低者为 62% 。我国乙型肝炎病毒核酸定性和定量试剂盒也存在类似的问题。对新一代乙型肝炎诊断试剂研究尚处于研发阶段。虽已开展对基因型、亚型和耐药变异检测试剂的研发，但尚无正式批准的试剂盒。因此，今后，①全面提升我国现有的乙型肝炎常规诊断试剂盒的水平，使其真正达到国际先进水平；②研制新一代乙型肝炎诊断试剂，包括化学发光免疫试剂盒；③研制 HBV 基因型、亚型和耐药变异检测试剂盒；④研究预测乙型肝炎重症化的检测技术和方法；⑤应用基因芯片技术，研发具有高通量特点的高效组合筛查诊断技术，全面提升乙型肝炎的诊断和治疗水平。

　　六、技术平台和示范基地

　　国际上，许多国家已建立了国家级乙型肝炎患者血清、肝组织、病毒和细胞等资料库，以及各种乙型肝炎实验室检测中心等技术平台，对乙型肝炎预防、诊断、治疗及相关研究的持续发展起了重要作用。我国肝炎病例资源丰富，研究队伍庞大，但隶属于不同的部门和地区，资源整合和共享存在一定难度。至今，我国尚无国家级乙型肝炎患者的血清、肝组织、病毒和细胞等资料库，也未建立国家级乙型肝炎病原学检测的技术平台。由于缺乏统一的、标准化检测方法，因此，我国一些乙型肝炎的研究结果难以相互比较，从而阻碍了乙型肝炎预防、诊断和治疗的规范化研究。例如“十五”期间，在我国开展的一些大型乙型肝炎抗病毒药物的临床试验，由于我国缺乏国家级乙型肝炎实验室检测平台，我国患者的血清和肝组织标本不得不送至国外实验室检测。因此，为了使我国乙型肝炎的防治研究规范化和持续发展，并与国际接轨，亟待建立国家级乙型肝炎患者的血清、肝组织、病毒和细胞等资料库，以及乙型肝炎检测、诊断和治疗的技术平台。