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- 克罗恩病诊治中的难点与对策
- 作者:孙聪|发布时间:2013-06-21|浏览量:1450次
克罗恩病诊治中的难点与对策
浙江中医药大学附属宁波中医院消化科
宁波市中西医结合胃肠重点学科
孙聪 朱红梅
前言:本文是2012年11月作者在宁波市第七届中西医结合消化疾病学术大会暨中西医结合诊治消化疾病新进展省级继续教学班上的专题报告,在此发表,供大家学习交流参考,也为广大患者普及相关疾病知识提高帮助。宁波市中医院消化内科孙聪
克罗恩病(crohn’sdisease,cd)又称克隆病,是消化道慢性复发性炎性疾病,其病因和发病机制仍不完全清楚。目前大多学者认为肠黏膜免疫调节异常,持续肠道感染,肠黏膜屏障缺损,遗传和环境等因素共同参与了疾病发生过程。近20余年来,随着人们生活水平的提高,该病在我国的发病率有明显增高的趋势;据可靠资料显示:2003-2007年5年间我国cd患者报道数是以往50余年(1950-2002年)的1.39倍。据此推算我国目前克罗恩病发病率年1.21/10万;而溃结11.6/10万。流行病学研究:cd在我国城市高于农村,以经济发达的北京、广东、江苏、山东、浙江、辽宁、上海病例报道较集中;年龄以15-40岁青壮年为主,男女发病率无显著差别;但因本病病因尚不完全明了,缺乏特异的临床表现,诊治中有不少困惑和难点,因此需要不断学习,积累经验,以提高诊治水平!
1.克罗恩病的诊断
1.1临床表现:cd肠道症状多表现为慢性起病、反复发作的右下腹或脐周腹痛、腹泻,便血、可伴腹部肿块、肠瘘和肛门病变,肠道外症状;关节炎、口疱疹性溃疡、结节性红斑、坏疽性红皮病、炎症性眼病、慢性活动性肝炎、脂肪肝、胆石症、硬化性胆管炎、血栓性静脉炎、强直性脊柱炎、血管炎、白塞病、淀粉样变性、骨折疏松症;以及发热、贫血、消瘦、发育迟缓等全身症状。
1.2实验室检查:(hb、alb降低,crp 、esr升高)crp与cd临床活动度有一定相关性。国外研究表明,抗酿酒酵母抗体(asca)对本病诊断的敏感性60%,特异性100%。
1.3影像学检查:结肠镜结合病理活检是确诊的重要途径。肠镜下一般可表现为:回盲部或邻近结肠见节段性、非对称性粘膜炎症,纵行或阿弗它溃疡、鹅卵石样改变,可有肠腔狭窄、肠壁僵硬等,病变呈跳跃性分布,病灶间可见正常粘膜。病理组织学表现为整个肠黏膜组织慢性白细胞浸润、非干酪样肉芽肿性炎症。其中肉芽肿对本病诊断一定特征性意义,但临床活检检出率不高。因cd主要以粘膜下层病变为其特点,而肠镜下活检标本较浅,因此,因多部位深凿取材、多次阅片,结合临床病史,可提高确诊率。双气囊小肠镜在小肠cd诊断中具有较好的应用价值,可以清晰观察到小肠纵行深裂隙状溃疡、呈跳跃性、节段性分布,以及肉芽肿性增生和疤痕性狭窄。对存在内镜检查禁忌证者ct小肠成像可作为首选辅助检查手段。胶囊内镜用于诊断小肠疾病,无创,方便,病人接受度高;但不能取活检,且cd多合并小肠梗阻,会导致胶囊滞留。检查前需先仔细行小肠钡剂x线检查。
2.克罗恩病的的鉴别诊断
根据临床症状、实验室检查以及内镜下结合病理结果,典型的克罗恩病患者较易诊断。但临床上,某些非典型患者仍致误诊,很多年轻医师凭经验进行鉴别诊断,容易误诊,致延误病情甚至加重病情。
我们应当寻找更多特异性的鉴别指标、力求提出一套鉴别诊断的评分体系,这就是我们解决难题的突破点所在。
2.1溃疡性结肠炎: 该病发热、腹块少见,粘液脓血便常见,肠镜检查见受累肠段以乙状结肠为主,可向上扩展,病变呈连续性分布,结合病理及影像学检查。
70% uc患者抗中性粒细胞胞浆抗体(anca)阳性。
2.2肠结核:在我国2007年炎症性肠病(ibd)诊断治疗规范的共识意见[1]:只有当患者存在活动性肠外结核或活检见干酪性坏死肉芽肿才可以有把握诊断肠结核;而当患者存在肛周病变、肠外表现、肠瘘或腹腔脓肿或便血等并发症、病变切除术后复发等特征之一或多种才更多地考虑cd。非典型患者仍致误诊,很多年轻医师凭经验进行鉴别诊断,盲目抗结核治疗,则有可能加重患者病情。
特异性实验室指标:活检标本抗酸染色诊断肠结核的敏感性虽低(约20%)但特异性高(100%),应列为常规检查[2]。ot试验阳性,血中ada活性增高,抗结核试验有效,均有助于结核诊断。近年己被普遍应用于肺结核调查的新技术结核感染t细胞检测(t?spot),不但对活动性结核而且对潜伏结核均有高度敏感性。对结核感染有很高阴性预测值。2010全国消化年会上有报告t?spot的阴性预测值为90.4%[3]
2.3 原发性肠道淋巴瘤:常被相互误诊,该病术前诊断率低,误诊率较高。一般来讲,肠镜下出现单发隆起性病变,呈肿块性生长,活检质地硬等表现,支持psil的诊断[4]。较多患者是经过手术获得病理组织以后才得以确诊。该病病情进展快,预后不良。
当内镜表现不典型时,二者的鉴别诊断就比较困难。这时,必要的影像学检查可能提供一定的线索。一般认为,壁厚小于2 cm为轻度增厚,多为非肿瘤性病变,如炎性肠病和感染性疾病;当壁厚大于等于2 cm时为显著增厚,多见于肿瘤性疾病。肠系膜淋巴结大小对二者的鉴别也有一定意义,cd患者的肠系膜淋巴结肿大多在3-8mm,psil多数伴有肠系膜或后腹膜淋巴结明显肿大,直径多>1.0cm[5]。
有时肿大的肠系膜淋巴结或腹膜后淋巴结包绕腹腔干或肠系膜上动脉,与肿胀、增厚的小肠壁的走形互相反折,形成层叠的肿块,出现“夹心面包征”,这是psil的特征性表现[6] 。
需要注意的是cd患者可并发pil,特别是使用免疫抑制剂或生物制剂以后可能使罹患psil。的风险增加,因此对于已经确诊为cd的患者还需要密切观察,及时发现并发的psil。
表现不典型的psil诊断仍十分困难,确诊主要依靠组织病理学检查。临床需综合各种检查手段,特别是内镜检查和内镜下对病变部位多点取活检,以提高诊断率。
腹腔镜在克罗恩病诊断中的作用。由于本病缺乏特异性临床表现,尽管目前诊断的手段多样化 ,但术前确诊仍较低 。对高度怀疑克罗恩病者,可行腹腔镜手术探查,以明确诊断。
3.克罗恩病的的治疗:治疗目的主要是诱导缓解,维持缓解,预防并发症出现,改善生活质量,以及减少手术干预。cd的治疗掌握分级(轻、中、重不同程度)、分期(活动期控制症状为主要目标、缓解期继续控制发作,预防复发)、分型(小肠型、会结肠型、结肠型)。
3.1一般治疗:注意休息(重者卧床休息),少渣、无刺激、富营养、适当补充维生素
3.2营养支持:补充足量营养及热量,部分或全胃肠外营养(改善cd营养状态)
3.3药物治疗:
a活动期目前国内外大多治疗指南对于活动期cd患者治疗,多提倡渐进(step-up)方案[7]。对于轻度活动期cd患者主要使用5一asa制剂,中一重度患者常规使用糖皮质激素,而激素无效者使用抗一tnf抗体治疗,手术治疗作为最后选择。这种治疗措施的主要好处在于首先接受不良反应较低的5-asa治疗,把激素和生物制剂作为需要进一步强化治疗的备用药物,另外还有安全性好,短期内费用低疗效好,而缺点可能是不能尽快达到有效治疗影响生活质量,且对肠道并发症(狭窄、瘘管)和接受手术治疗没有改善。
3.3.1皮质类固醇:中重度、活动期。泼尼松40-60mg/天,缓解后减量。近来国外也开始使用布地奈德(9 mg/d)治疗显示有良好疗效。布地奈德为新型皮质类固醇的代谢,局部浓度高、生物利用度低、吸收后经肝脏首过清除迅速,亦可达到局部抗炎的目的,其作用为氢化可的松的200倍,甲泼尼龙的15倍[8],而全身副作用少。
需要注意的是:在激素撤药过程中,有一半患者会发生激素依赖或耐药。激素依赖是指:① 完成起始治疗的4周内,或在减量时复发;②至少6个月需用泼尼松的量≥ 10 mg/d,以往曾用过激素者更易发生激素依赖[9]。
3.3.2氨基水杨酸类:轻中度,维持缓解。sasp需经结肠细菌分解后5-asa才发挥作用,因此对小肠cd基本无效。5-asa可避免磺胺的毒副作用,应用多,为结肠型、回结肠型cd的一线药物。
3.3.3免疫抑制剂:对前两种无效,激素依赖,并发各种瘘管,存在肛周病变,激素诱导缓解后维持治疗,外科手术前,术后防止复发。疏嘌呤(6-mp)、硫唑嘌呤(1.5-2.5mg/kg/日长期使用,骨髓移植,中性粒细胞减少,每2-3个月血常规)、甲氨蝶呤(mtx,对硫唑嘌呤无效者,能有效缓解和维持治疗慢性活动性cd)、环孢素(减药后易复发,总疗程不超过4-6个月)、他克莫司(对肛周cd与瘘管有效,毒性作用小)。若在使用过程中出现骨髓抑制或者肝肾功能损伤,建议立即减量或停用。
3.3.4抗菌药:有瘘管、化脓性并发症时,应及时使用甲硝唑,替硝唑或奥硝唑(对结肠cd及cd肛周并发症疗效肯定)、左氧氟沙星,环丙沙星、克拉霉素等抗生素。
3.3.5肠道微生态制剂应用:乳酸杆菌和双歧杆菌制剂对改善cd有积极意义。有报道:对sasp和5-asa过敏及不能耐受者,使用肠道益生菌,12个月后75%cd患者仍可保持缓解状态。
3.3.6生物制剂:抗肿瘤坏死因子(tnf)单克隆抗体,英夫利昔inflixmab(ifx,5mg/kg) 可有效诱导中重度cd患者病情缓解。顽固性cd及中重度cd、cd伴瘘管形成。有效率65%-80%,仅能维持2-3个月,停药后易复发。在使用ifx过程中一定要密切观察。防止静脉输液反应、自身抗体、上呼吸道、泌尿系细菌感染、结核菌感染、机会菌感染,以及抗ifx抗体出现等不良反应。特别是当合并活动性肺结核,会加重病情。若ifx治疗失败。体内没有出现抗ifx抗体,可以继续使用大剂量ifx(10 mg/kg)或者缩短注射间隔时间治疗;若出现抗体,可以更换其他类型的抗tnf抗体治疗。
ifx适应症:适用:肠道cd 、瘘管性cd、适用于6-17岁儿童青少年cd、有效预防cd肠切除术后吻合口复发。禁忌:感染(结核、乙肝病毒)、充血性心衰、恶性肿瘤、神经系统脱髓鞘病变、对鼠源蛋白都成分过敏、妊娠期、近3个月接种过活疫苗接种、合并狭窄梗阻且不伴有炎性反应活动证据濡crp升高的患者[10]。近年来,联合应用生物制剂和免疫抑制剂的临床研究已有报告。近期的sonic临床试验观察发现.ifx联合aza对于cd患者的临床疗效比单用ifx效果更好[11]。近期的大多临床观察认为.联合治疗如激素+ifx、激素+aza、ifx+aza对于诱导cd患者的临床缓解和维持治疗均优于单一ifx治疗。
b.维持缓解治疗:停止吸烟最重要因素。药物维持不少于3-5年,有的需终身维持。近期临床研究发现,5一asa或sasp在病情缓解后维持治疗效果差,5一asa仅对部分5一asa诱导缓解的患者维持治疗有效。激素诱导缓解后,小剂量激素维持治疗对控制病情复发没有任何帮助作用,维持剂量的激素虽然可以降低cd的复发,但长期使用将导致骨密度降低和严重不良反应出现。因此,在激素诱导缓解后,常使用免疫抑制剂(aza、6-mp)或生物制剂(如lfx)来维持治疗控制症状复发。使用抗tnf抗体治疗诱导病情缓解后,维持治疗需要根据患者对免疫抑制剂或者激素的敏感程度给予个性化治疗。
目前临床上治疗药物大部分是针对炎性反应、炎性介质和分子等靶点进行药物治疗。而对于肠黏膜纤维化形成引起的狭窄、以及黏膜炎症溃疡引起的瘘管和穿孔仍没有特效药物。因此,临床上提倡尽早治疗,降低并发症的发生率。
3.4 外科治疗:消除或缓解症状,改善病情,但术后复发率高达33%?82%,最终仍有30%-60%患者需再次或多次手术。(药物治疗无效,严重并发症:大出血、肠穿孔、内外瘘、脓肿、反复发作的狭窄性肠梗阻、药物无效的暴发性结肠炎或中毒性巨结肠、恶性肿瘤可能,慢性消耗影响生长发育和劳动能力,急腹症表现诊断不能危及生命)
腹腔镜手术中的①优点在于腹腔镜术是用器械通过腹壁穿刺孔进行的手术,有创伤小、术后恢复快的优势,文献报道腹腔镜手术治疗克罗恩病是安全和有效的;克罗恩有较高的术后复发率及再手术率,在接受第1次手术后的10年内约有50% 的复发者需要再次手术,腹腔镜手术粘连减少,为可能的再次腹腔镜手术创造条件。② 缺点在于广泛炎症粘连、炎性包块、增厚的肠系膜、跳跃性病变、瘘等难以处理,部分腹腔镜手术需中转开腹。克罗恩病不是手术可以治愈的,即使将见到的病变肠管全部切除,也不能防止复发。
4.重症克罗恩病(crohn disease,cd)
包括严重活动性小肠结肠炎,合并中毒性巨结肠、肠梗阻、腹腔脓肿等并发症,以及贫血、营养不良等全身症状,病情顽固、迁延。临床治疗效果较差,最终大多数患者需要手术治疗。
4.1重症cd的诊断:cd的诊断必须排除有病因可查的感染性小肠结肠炎(如肠结核)、肿瘤及血管病变等。cd诊断确立后应评估疾病的活动性、严重度、病变范围、疾病的病程和患者的全身情况与并发症。cd活动指数(cdai)有助于正确估计病情及评价疗效。
harvey简化cdai计算表
症状 严重程度
一般情况 0良好、1稍差、2差、3不良、4极差
腹痛 0无、 1轻、 2中、3重
腹泻 0无稀便、每日1次记1分
腹块(医师认定)并发症(关节痛、虹膜 0无、1可疑、2确定、3伴触痛 每种症状1分
炎、结节性红斑、坏痘性脓皮病、阿弗
他溃疡、裂沟、新瘘管及脓肿等)
≤4分为缓解期,5-8分为中度活动期,≥9分为重度活动期。
明显全身症状如高热、消瘦、贫血伴严重腹痛、压痛、呕吐、腹泻、痛性包块或肠梗阻等定为重症cd。
治疗方案
确定严重度后应尽量查明cd 的类型,判定炎症、狭窄、瘘管何者为主,预测不同药物的反应。新近主张对重症cd采用倒金字塔方案,即激素特别是布地奈德静脉使用;早期使用infliximab,酌情考虑使用免疫抑制剂,无效病例考虑手术。抗生素治疗作用较重要。除结肠cd外维持治疗多需免疫抑制剂。
4.2重症cd的治疗:重症患者在使用静脉激素7~1o天无效,最多再加静脉使用(infliximab)5天后无效应考虑手术;肠穿孔、肠瘘、大出血、肠梗阻体征需考虑手术。腹部触及痛性肿块、腹部包块需经b超或ct检查评价以确定是否为脓肿,若为脓肿需经皮或手术引流。无发热或反跳痛者通常并不要求手术治疗。绝大多数(75% ~85% )cd患者最终需要外科手术。适时而恰当的手术可使大约72%的患者症状消失,生活质量提高。确定内外科治疗的界限,必要时及时手术。
活动性病变得到缓解后仍需要长期维持治疗。布地奈德6 mg/d维持治疗效果较好,但1年后复发率无明显改善,尽量不用激素做长期维持治疗。免疫抑制剂,对难治性cd用免疫抑制剂治疗有效者,也可用原剂量维持,3~6个月才见临床效果,且通常能很好耐受。维持治疗时间多数主张连续应用1~2年。对结肠cd或术后维持。sasp>3.0 g/d,5-asa>2.0 g/d以减少复发。
5、腹腔脓肿:是cd 严重并发症之一,是临床工作中治疗的难点。有12%~28%的cd患者将发展为腹腔脓肿[12]。克罗恩病患者相当一部分手术不止一次。为减少cd 患者的手术次数及减轻手术带来的严重创伤,对cd腹腔脓肿患者,在保证治疗效果的情况下应尽量使用非手术治疗的办法,尤其是对于那些既往行多次肠切除或手术中可能需要行大量肠切除的患者, 这样可以尽可能的保留肠管。绝大多数患者通过经皮穿刺引流等非手术治疗方法都可以暂时控制脓毒症并改善患者一般状况和营养状况,部分患者获得长期缓解,并避免外科手术。即使患者最终仍需要手术治疗,手术也可在未感染的腹腔内进行,甚至允许对肠管行一期吻合,并显著降低术后并发症发病率。外科手术仅仅在保守治疗无法控制脓毒症、脓肿无法消除、脓肿引流后多次反复发作或发生肠瘘时作为最后的治疗手段实施,在这种情况下必须遵循损伤控制原则,将病变切除并将肠管拖出造口往往是此时的最佳选择。
6、老年克罗恩病特点:1.症状轻微,健康意识偏低,未引起重视,延误了诊断和治疗。2.并发症突然,病程短,多以急腹症入院。3.易忽略老年患者罹患该病,术前确诊率低。4.多注重有无发现肿瘤细胞,忽略克罗恩病诊断。5.手术效果好,很少复发。
结束语:临床医师应该熟悉该病的诊治过程,病理科医生也应认识该病病理表现,减少漏诊、误诊。且目前临床上治疗药物大部分是针对炎性反应、炎性介质和分子等靶点进行药物治疗。而对于肠黏膜纤维化形成引起的狭窄、以及黏膜炎症溃疡引起的瘘管和穿孔仍没有特效药物。因此,临床上提倡尽早治疗,降低并发症的发生率。
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