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- 黄仲夏主任医师 教授
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首都医科大学附属北京朝阳医院西院
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血液与肿瘤科
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- 作者:黄仲夏|发布时间:2011-06-18|浏览量:887次
??国外医学生理、病理科学与临床分册,2005,25(2):151-152
黄仲夏 综述 陈世伦 审校
(首都医科大学附属朝阳医院血液科,北京100020)
北京朝阳医院京西院区血液与肿瘤科黄仲夏
[摘要] 多发性骨髓瘤(MM)是一恶性浆细胞病,骨痛和溶骨性骨质破坏为其突出临床表现,发病机理不明。近来研究发现RANKL(细胞核因子κB受体活化因子配基)/OPG(护骨素)系统与MM骨病关系密切。在MM中,存在RANKL表达上调、OPG表达下调;这种RANKL/OPG比率异常与MM骨病及骨病范围、MM的肿瘤负荷、分期和预后均有关。本文对上述诸方面进行了综述。
[关键词] 多发性骨髓瘤;骨质破坏;RANKL;OPG
RANKL(细胞核因子κB受体活化因子配基)、OPG(护骨素)主要是由成骨细胞(OB)产生的一对分别促进骨吸收和抑制骨吸收的因子。生理条件下,两者维持一动态平衡。RANKL/OPG系统是破骨细胞(OC)生物学中必要的最终的效应因子[1-2]。
多发性骨髓瘤(MM)是一恶性浆细胞病,骨痛和溶骨性骨质破坏为其突出临床表现,严重影响患者的生活质量,发病机理不明。近来研究发现RANKL/OPG系统与MM骨病发病关系密切。现将其进展综述如下。
1 RANKL/OPG系统为MM骨病的主要效应因子
Giuliani N等[3] 用RT-PCR(逆转录-聚合酶链反应)方法对XG-1、XG-6等10个人骨髓瘤细胞系(HMCLs)和26例MM患者的研究显示:①HMCLs和高度纯化的骨髓瘤细胞(MMC,纯度>99%)无RANKL、OPG mRNA表达和蛋白分泌。②MM患者的骨髓基质细胞(BMSCs)的RANKL mRNA表达上调,OPG mRNA表达下降。③细胞因子和MMC的作用:在BMSCs中加入IL-1ß、人骨髓瘤细胞系XG-1或XG-6细胞或2例MMC时,可使RANKL mRNA和蛋白表达上调明显增加,OPG表达下调明显减弱;加入IL-6、抗IL-6抗体、抗IL-1ß抗体以及人骨髓瘤细胞系XG-6细胞与BMSCs的48h混合培养上清液不能阻断RANKL的表达,而整合素VLA-4抗体明显抑制RANKL的表达。④用单抗进行的骨髓免疫组化切片的研究显示:A MM中,RANKL表达于BMSCs,OPG表达于OB和OC;B.切片中块状分布的MMC数、RANKL表达阳性的基质细胞数、组织学上显示的骨质重吸收程度和临床上骨质破坏程度均呈现出高度一致性。⑤MM患者血清OPG水平较正常对照明显降低。本研究可得出结论,MM中存在RANKL/OPG比率失衡??RANKL表达上调,OPG表达下降,这种变化与MM骨病的发生有关。RANKL主要由BMSCs表达,L-1ß、MMC对RANKL的产生有正向刺激作用,MMC与BMSCs之间的作用可能是通过细胞-细胞间接触产生的。Roux S等[4]和Giuliani N等[5]的研究与此结果类似。
然而,Farrugia AN等及其他学者[6-8]的研究显示:RANKL的产生细胞为MMC。
由此可见,虽然RANKL的产生细胞为BMSCs/OB[3,4]或MMC [6,7]仍存在争议。然而,人MM骨病的发生与RANKL上调、OPG下调引起的RANKL/OPG比率异常有关已为大多数研究所证实。
2 RANKL/OPG比率异常与MM骨病范围和肿瘤负荷有关
Terpos E等[9]用ELISA(酶联免疫吸附法)法对121例MM患者的研究显示:①MM患者血清中的可溶型RANKL(sRANKL)、TRACP-5b(抗酒石酸酸性磷酸酶异构体5b)、尿中NTX(I型胶原N末端肽)含量升高,而血清OPG、bALP(骨硷性磷酸酶)、骨钙素的含量降低。说明MM患者破骨增强、成骨减弱,且RANKL/OPG比率升高,log RANKL/OPG比率与不同的MM骨病范围分组有关,分别为正常对照组0.33、A组(无骨质破坏或仅有骨质疏松)0.57、B组(有1-3处骨质破坏)0.84、C组(有3处以上骨质破坏或/和有病理性骨折)2.25,与MM骨病范围呈正相关。②RANKL/OPG比率与MM的Durie-Salmon分期有关(P<0.0001),说明与MM的肿瘤负荷有关。其他研究也支持此结论[5-6]。
Abe M等[10]的研究发现:MMC与OC的生长有交互支持和促进作用;且OC可保护MMC免于凋亡和细胞毒药物的杀伤。推测在MM中,MMC与OC形成了恶性循环生长圈。该结果与临床上广泛的骨质破坏常和MMC恶性扩张引起的高肿瘤负荷相伴随的事实一致。
3 RANKL/OPG比率异常与骨髓瘤预后有关
Terpos E等[9]对上组MM患者用Univariate分析其年龄、疾病阶段、免疫球蛋白亚型、β2-微球蛋白(β2-MG)、IL-6、C反应蛋白(CRP)及RANKL/OPG比率等预后因素后显示,RANKL/OPG比率、β2-MG和CRP为MM的独立预后生存因素。而RANKL/OPG比率为最重要的预后指标,当其比率为<1、1-3和>3时,患者的5年生存可能性分别为89%、32%和0。对RANKL/OPG比率、β2-MG和CRP进行定量后建立的预后指数显示,如果定义ANKL/OPG比率<1和β2-MG≤3mg/L预后指数为1分、RANKL/OPG比率1-3和CRP≤10mg/L为2分、β2-MG≥3mg/L和CRP≥10mg/L为3分、RANKL/OPG比率>3为4分;<6分为低危(26例)、6-8分为中危(55例)和>8分为高危(40例),三组患者的5年生存可能性分别为96%、52%和0。故RANKL/OPG比率不仅可作为MM骨病的标志,还可反映MM患者的总体生存情况,为MM重要的预后指标。
4 RANKL/OPG系统的临床应用前景
RANKL阻断剂或OPG及其类似物已在MM或非MM动物模型中被成功地用于治疗RANKL/OPG相关性骨病 [1,11]。Greipp P等[12]的研究发现:20例接受AMGN0007(RANK-FC融合蛋白)注射的MM骨病患者8天后骨吸收指标下降约50%。该药I期临床试验显示出对MM骨病和乳腺癌骨转移快速、持久、安全的疗效[13]。
5 结束语
在MM中对RANKL/OPG系统进行研究有重要临床意义:①有利于揭示MM骨病的发病机制;②有利于判断MM的肿瘤负荷、分期和预后;③有利于MM骨病和代谢性骨病或肿瘤相关性骨病的新药的开发应用,为此类骨病开辟新的治疗途径。
参考文献
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