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- 黄仲夏主任医师 教授
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医院:
首都医科大学附属北京朝阳医院西院
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血液与肿瘤科
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- 作者:黄仲夏|发布时间:2011-07-15|浏览量:972次
????中华血液学杂志,2009,30(4):268-269.
黄仲夏 季风清 陈文明 孙海梅 吴垠 刘晋伟 张蕾 戴红 陈世伦
多发性骨髓瘤(MM)为一恶性浆细胞病,广泛的溶骨性骨质破坏为其特征性临床表现。这种骨质破坏的产生不仅与浆细胞的增殖或浸润有关,更与破骨细胞(OC)的激活有关。但其确切发病机制仍不清楚。北京朝阳医院京西院区血液与肿瘤科黄仲夏
OPN(骨桥蛋白)是一种分泌型磷酸化糖蛋白,在骨组织中与羟基磷灰石晶核结合并以基质沉淀形式存在[1]。近来研究发现OPN在某些骨吸收病理状态下如类风湿性关节炎、绝经后骨质疏松等起明显作用[2]。我们检测了32例MM患者骨髓单个核细胞(MNCs)培养上清液的OPN水平及21例MM患者血清TRACP-5b(抗酒石酸酸性磷酸酶5b),旨在探讨OPN在MM发病中的意义。报告如下。
对象与方法
1 检测对象
MM患者32例,均来自我院,中位年龄61.03岁。IgG型 25例、IgA型 3例、IgD型 2例、轻链型2 例。分初发和复发MM组(包括初发 12例和复发7例)和病情稳定MM组(化疗后病情稳定13 例)两组。MM的诊断及疗效标准依据WHO和2006IMWG的多发性骨髓瘤标准[3],恶性浆细胞需骨髓形态和流式细胞检查证实。MM患者骨质破坏状况调查脊柱部位为核磁共振、其余部位为X线平片检查,骨质破坏部位数以此两种检查方法为准计数。
对照组为15 例外伤骨折或非肿瘤良性贫血患者。
2 研究方法
①常规制备并培养骨髓单个核细胞(MNCs) 72 h;
②骨髓基质细胞(BMSCs)的制备和培养:除去非贴壁细胞,继续培养2-3周,每周换液1-2次,至细胞基本贴满壁时用0.05%胰蛋白酶(购自北京协和医院基础医学细胞中心)消化后传代。取传至2-3代的不同病期的MM患者的BMSCs在流式细胞仪上检测鉴定[4]。
③培养人骨髓瘤细胞系U266细胞(我科实验室提供):常规培养于RPMI1640(Gibco公司产品)培养体系中,取BMSCs加U266细胞(终浓度分别为1和2×105/ml/孔),以无血清的IMDM培养48h,培养上清-20 oC冻存待测。
④ OPN、TRACP-5b测定:按照OPN(R&D公司产品)和TRACP-5b (美国ADL公司产品)酶链免疫吸附试验(ELISA)试剂盒说明书进行操作。
⑤血免疫球蛋白的测定: 采用免疫投射比浊法(,美国Bacman公司生产)进行测定。
3 统计学处理:采用SPSS11.0软件包进行方差分析、t检验和直线相关分析。
结果
1、MM患者OPN水平的检测:进展期MM组骨髓单个核细胞(MNCs)培养液的的OPN表达水平(19例,49.70±27.63 ng/ml)显著高于稳定期MM组(13例,14.16±5.32ng/ml) 和对照组(15例,3.45±2. 35ng/ml) (P <0.05), 稳定期MM组和对照组的OPN水平无统计学意义(P>0.05)。这些不同病期的MM患者的BMSCs培养液虽产生一定量的低水平(0?0.58 ng/ml)的OPN,且与对照组比较无统计学意义,加U266细胞与否OPN水平无明显增减。
2、OPN、TRACP-5b与骨质破坏程度的关系:
OPN、TRACP-5b水平在与对照组、MM患者骨质破坏部位数≤2个和≥3个者组逐渐升高,且各组间有显著性差异,说明随着骨质破坏从无到有及程度的加重,患者OPN、TRACP-5b水平逐渐升高。见下表。
表 MM患者OPN、TRACP-5b水平(ng/ml) 与骨质破坏程度的关系
组别 | OPN |
| TRACP-5b |
例数 表达水平 | 例数 表达水平 | ||
骨质破坏部位数≥3个MM组 | 21 47±27.60 |
| 13 1.68±0.24 |
骨质破坏部位数≤2个MM组 | 11 11.11±5.80*△ |
| 8 1.36±0.24*△ |
对照组 | 15 3.45±2. 35* |
| 15 0.63±0. 55* |
注:与进展期MM组比较 * P <0.05,与对照组比较 △P >0.05
3、OPN与恶性浆细胞数、血β2-MG水平、TRACP-5b的相关性,OPN水平与血β2-MG (22例,r=0.62,P=0.002)、恶性浆细胞数(24例,r=0.74,P=0)、TRACP-5b(21例,r=0.59,P=0.038)均呈正相关。
讨论
我们的研究发现:OPN水平在MM进展期显著高于MM稳定期组和对照组,说明OPN水平升高与MM的发生或病情进展有关。
这些不同病期的MM患者的BMSCs培养液产生很微量的OPN(几乎为零),与正常对照组比较无统计学意义。加U266不能增加OPN的产生。本组患者的OPN(由MNCs产生,主要为骨髓瘤细胞和少部分T淋巴细胞)水平与骨髓中的恶性浆细胞数呈相关。说明本组患者OPN可能的产生细胞虽不能排除少量T淋巴细胞等非肿瘤细胞,但主要细胞来源为骨髓瘤细胞。与国外研究基本一致[5-8]。
在OC的骨吸收过程中,激活的OC与骨表面连接(进而形成波状缘、吸收小凹)为起始和关键步骤,必需OPN参与,OPN通过与其受体CD44和整合素受体αvβ3结合完成与骨表面的连接,并影响OC的运动性,阻断此过程可阻止骨吸收。M-CSF、PTH(甲状旁腺激素)、RANKL诱导的骨吸收必须有OPN参与,OC的激活和分化是OPN依赖性的,OPN为RANKL/OPG系统的下游开关因子[1,8]。故OPN几乎参与骨吸收的全过程。
然而,Robbiani 等[8]的研究却发现,骨髓瘤细胞产生的OPN与骨质破坏程度呈负相关,OPN可保护骨质免于被破坏。
本组研究显示:①OPN水平在对照组、MM患者骨质破坏部位数≤2个和≥3个者组逐渐且显著性升高。② TRACP-5b与MM的骨质破坏程度一致,TRACP-5b是反映OC骨吸收的重要指标,通常是由激活的OC产生的[10]。③升高的OPN水平与TRACP-5b水平呈正相关。④升高的OPN水平与血β2-MG水平呈正相关,后者与MM疾病阶段、肿瘤负荷和预后有关。证明OPN水平升高可能与骨髓瘤骨病有关。
病理研究也已证实,骨髓瘤细胞浸润部位的骨质破坏增强。Abe M等[11]的研究也发现:MMC与OC有直接作用,两者的生长有交互支持和促进作用,形成了恶性循环生长圈。
本研究中骨髓瘤细胞等细胞产生的OPN可能在骨髓瘤细胞和激活的OC之间起到一桥梁作用[1],进而通过OPN及其它因子引起骨髓瘤骨病的发生。
总之,本组研究表明,OPN为MM肿瘤微环境中值得关注的细胞外基质和细胞因子,其水平升高与MM的肿瘤发生或病情进展、溶骨性骨质破坏有关。相关OPN疗法的应用可能为MM及其骨病的治疗提供新的靶点。
参考文献
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2 Yumoto K,Ishigami M,Rittling SR,et al.Osteopontin deficiency protects joints against destruction in anti-type II collagen antibody induced arthritis in mice.Preceedings of the National Academy of Science of the USA,2002,99:4556-4561.
3 张之南,沈悌,主编.血液病诊断及疗效标准(第三版).北京:科学出版社,2007.232-235.
4黄仲夏,刘晋伟,郭益群,等。多发性骨髓瘤患者MIP-1α表达的研究,中华血液学杂志,2006,27(10):699-700. |
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5 Saeki Y, Mima T, Ishii T, Ogata A, et al. Enhanced production of osteopontin in multiple myeloma: clinical and pathogenic implications.Br J Haemato.2003 Oct,123:263-70.
6 Standal T, Hjorth-Hansen H, Rasmussen T ,et al. Osteopontin is an adhesive factor for myeloma cells and is found in increased levels in plasma from patients with multiple myeloma. Haematologica.2004 Feb,89:174-82. 7 Caers J, Caers J, Gunthert U, De Raeve H,et al. The involvement of osteopontin and its receptors in multiple myeloma cell survival, migration and invasion in the murine 5T33MM model.Br J Haematol.2006 Feb,132:469-77. 8 Robbiani D F , Colon K, Ely S,et al.Osteopontin dysregulation and lytic bone lesions in multiple myeloma.Hematol Oncol,2007,25:16?20. 9 Chellaiah MA,Hruska KA,The integrinαvβ3 and CD44 regulate the actions of osteopontin on osteoclast motility.Calcif Tissue Int,2003,72:197-205. 10 Dizdar O, Barista I, Kalyoncu U, et al. Biochemical markers of bone turnover in diagnosis of myeloma bone disease.Am J Hematol,2007 Mar,82:185-91. 11 Abe M,Hiura K,Wilde J,et al.Osteoclasts enhance myeloma cell growth and surival via cell-cell contact:a vicious cycle between bone destruction and myeloma expansion.Blood,2004,104: 2484-2491. |
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