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- 黄仲夏主任医师 教授
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首都医科大学附属北京朝阳医院西院
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血液与肿瘤科
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- 作者:黄仲夏|发布时间:2011-07-15|浏览量:611次
100020 首都医科大学附属北京朝阳医院血液肿瘤科 黄仲夏
国外医学病理生理学分册,20005,25(2):151-152.
多发性骨髓瘤(MM)是以骨髓微环境中浆细胞恶性增殖为特征的B细胞恶性肿瘤,伴有骨基质和骨小梁大量破坏,形成溶骨性骨质破坏??即骨髓瘤骨病,引起骨痛、病理性骨折、截瘫和高钙血症,偶尔引起神经压迫综合症,严重影响患者的生存质量。北京朝阳医院京西院区血液与肿瘤科黄仲夏
一.发生率:
MM发生率在美国为3-4/10万人,每年有13,500名新发病人,黑人>白人,男:女=3:2,过去30年以400%的发生率增加,其中<50岁的发病率增加提示环境因素的致病作用。中位发病年龄为65岁,3%患者年龄小于40岁[1 ]。
二.发病机理:
(一)正常骨重建[2]:
在正常骨的重建过程中,破骨细胞(OC)引起的旧骨重吸收与成骨细胞(OB)引起的新骨重建维持一动态平衡。OC为骨吸收的主体细胞,OB和骨基质也是破骨细胞发挥骨吸收功能的不可缺少因素。
1.成骨细胞(OB):
有以下作用:①为骨髓基质细胞的组成成分,支持造血干细胞的增殖和分化;②参与OC的激活、分化、成熟;③生成IL-6等因子,参与骨吸收;④分泌骨钙素(BGP)、骨桥蛋白(OPN)等多肽因子,参与成骨过程;⑤OB表达一对特异性因子??RANKL(细胞核因子κB受体活化因子配基)和OPG(护骨素),分别促进骨吸收和抑制骨吸收。
2 骨基质:
有以下作用:①诱导和调控OC的活化和骨吸收??通过OC膜整合素实现;②多肽
分子(骨钙素、骨桥蛋白等,由OB分泌,储存于骨基质)与OC膜整合素序列结合,形成细胞外基质整合素??细胞骨架信号传递分子复合物,影响OC的基因表达;③生成基质金属蛋白酶(MMPs):MMPs是一类具蛋白溶解酶活性的锌依赖性内肽酶家族,可溶解许多细胞外基质。与肿瘤浸润或转移有关。
3 破骨细胞(OC):C OC在骨吸收与重建中起启动作用。
OC在骨吸收与重建中起启动作用,OC的骨吸收过程为:OC黏附骨面,变为吸收态,形成波状缘,进行破骨活动。在此过程中,OC合成、分泌多种溶酶体酶降解胶原等有机骨基质,形成吸收小凹。这些酶主要有组织蛋白酶K(CK)和MMPs。
4 RANKL/OPG系统是OC生物学中必要的最终的效应因子
RANKL/OPG是一对由OB分泌的分别促进和抑制骨吸收的因子。生理条件下,两者维持一动态平衡。无诱导条件下,OPG的表达占优势。IL-1 b 、IL-6、TNF a、MMPs等均通过RANKL/OPG系统引起骨吸收。
(二)骨髓瘤骨病发病机制: 仍不清楚。
1 骨髓瘤骨病的研究历史:
骨活检病理切片显示,骨髓瘤细胞浸润部位的骨质破坏增强,OC数量增多。进一步证实OC为多发性骨髓瘤骨病发生的主要效应细胞。OC可能通过分泌破骨细胞激活因子(OAFs)引起溶骨性骨质破坏。OAFs主要由IL-1 b 、IL-6、TNF a 和TNFb组成,其中,IL-1b和IL-6为主要的溶骨因子. [3]。
此外,骨髓瘤骨病也可能与患者产生的MMP-1、MMP-2、MMP-9等增加有关[4]。
但在活体实验中,上述因素均不能单独引起骨质破坏。
2 RANKL/OPG系统为MM骨病的主要的终末效应因子
近年的研究发现:(1)MM中存在RANKL/OPG比率失衡??RANKL表达上调,OPG表达下降,这种变化与MM骨病的发生有关。RANKL主要由骨髓基质细胞(BMSCs)表达,L-1ß、骨髓瘤细胞(MMC)对RANKL的产生有正向刺激作用,MMC与BMSCs之间的作用可能是通过细胞-细胞间接触产生的。人MM骨病的发生与RANKL上调、OPG下调引起的RANKL/OPG比率异常有关;(2)RANKL/OPG比率异常与MM骨病范围、肿瘤负荷和预后有关。(3)MMC与OC的生长有交互支持和促进作用;且OC可保护MMC免于凋亡和细胞毒药物的杀伤。推测在MM中,MMC与OC形成了恶性循环生长圈。该结果与临床上广泛的骨质破坏常和MMC恶性扩张引起的高肿瘤负荷相伴随的事实一致[5]。
3骨髓瘤骨病的发病机制可能为:
一旦MMC浸润骨髓,MMC黏附于骨髓基质细胞分泌OAFs,包括IL-1 b 、IL-6、TNF a 和TNFb(LT)等,这些因子促进基质细胞和OB分泌过多的RANKL,引起RANKL/OPG比率异常,使OC活化、分化和成熟加强,骨形成减弱,引起骨髓瘤骨病[1]。
三.骨髓瘤骨病的临床表现[1,6]:
骨痛和溶骨性骨质破坏是本病的突出临床表现。大约70-80%患者有不同程度的骨痛,部位以腰背部最多见,其次为胸骨、肋骨和下肢骨骼。
由于本病患者常有严重骨质疏松,可在稍用力或不经意情况下发生病理性骨折,突然的、严重的疼痛可能为骨折的信号。脊椎骨折造成的机械性压迫可引起神经系统症状,严重者造成截瘫。若截瘫时间过久即使经过有效治疗,患者也很难恢复行走,极大地影响患者的生存质量。
高钙血症发生于30%的患者,可引起乏力、口渴。
也可出现骨骼肿物,瘤细胞由骨髓向外浸润骨质、骨膜及临近组织形成肿块。局限于一个部位的孤立性浆细胞瘤较少见,最终可演变为多发性骨髓瘤。
患者可因骨痛或腰腿痛不予重视,或就诊于骨科,被误诊扭伤、骨折、骨结核或骨肿瘤而延误病情。
四.诊断与鉴别诊断[6]:
由于本病患者早期可无骨痛、贫血或血常规、尿常规改变,诊断主要依据以下三方面实验室检查:
诊断标准:
1.骨髓浆细胞>10%,并有异常浆细胞(骨髓瘤细胞主要为原始浆细胞或幼稚浆细胞)或组织活检证实为骨髓瘤细胞;
2.血清中出现大量单克隆免疫球蛋白(单克隆免疫球蛋白可在血清蛋白电泳的γ区或β区或α2区出现一窄底高峰,又称M蛋白):IgG>35g/L,IgA>20g/L,IgD>2.0g/L,IgE>2.0g/L,IgM>15g/L,或尿单克隆免疫球蛋白轻链(即尿本周氏蛋白)>1.0g/24h;
3.无其他原因的溶骨性病变或广泛骨质疏松。
对于有条件的医院应进一步作下列检查:
(1)免疫分型:用患者骨髓进行检查,CD10、CD19、 CD20等B细胞标记单抗、 CD38 、CD138浆细胞标记单抗表达增高。
(2)细胞遗传学检查:多表现为14q+、del(14)、t(11;14);
(3)β2微球蛋白:血或尿中均可升高,为预后不良的因素。特别是血的含量,不受肾功能的影响。
鉴别诊断:
1.扭伤:多有外伤史,软组织有压痛,X线检查无异常。
2.骨质疏松、骨折:有相应的X线表现,但对于中老年患者严重骨质疏松或反复发生骨折的,应警惕骨髓瘤骨病。注意查血免疫球蛋白和血清蛋白电泳等以早期明确诊断。
3骨结核:部分患者可因低热、骨痛误诊为骨结核、骨肿瘤等,手术后骨活检证实为骨髓瘤骨病。
4骨转移癌等疾病:多伴成骨形成,溶骨性缺损周围有骨密度增加,且血清碱性磷酸酶明显升高。
五.骨髓瘤骨病的检查手段:
1 X线检查:在本病诊断中具有重要意义。阳性病变部位主要在颅骨、骨盆、肋骨、脊椎骨,也可见于四肢骨。典型表现为以下三种:①穿凿样溶骨性病变,为多发性类圆形透亮区,为本病的特殊X线表现。以颅骨、骨盆最易发现。②弥漫性骨质疏松。③病理性骨折,最常见于下胸椎及上腰椎,也见于肋骨等处。
2 MRI:可先于X线几月发现骨骼病变。对X线疑似病例可行核磁共振检查以明确溶骨性病变的部位。
3 PET:有利于判断病灶的范围及是否活动。
六.骨髓瘤骨病的治疗对策:
1 无脊柱溶骨性病变者可适当活动,防止骨质脱钙;有脊柱病变者应限制活动量,以免发生压缩性骨折。避免危险的生活方式,如攀登、在冰上或浴室滑倒。
2 化疗或干细胞移植
3.纠正骨痛和高钙??双磷酸盐的应用[7]:
治疗骨髓瘤骨病最好的途径是治疗MM并控制高钙。双磷酸盐可起到这双重作用。打破MMC与OC的恶性循环[7]。
双磷酸盐为内源性焦磷酸盐的类似物,以一碳原子取代了焦磷酸盐中心的氧原子。这种结构可抵御水解,且其中含羟基的链与钙和骨盐有高亲和力。故双磷酸盐对骨有亲和力,应用于体内后,首先进入骨吸收部位,一旦沉积于骨表面,即被OC吸收。
双磷酸盐的作用:
(1) A. 与骨结合,直接抑制骨吸收;B. 改变骨基质的活性,影响其对OC的激活;C. 抑制破骨细胞活性,使其波状缘消失,抑制机动蛋白合成,抑制溶酶体酶等酶的活性,干扰OC对骨的吸附和重吸收;D. 抑制 MMP-1的分泌及骨基质的降解;E.缓解MM相关的疼痛,提高生活质量。
(2)抗MM作用:A. 减少IL-6、TNF的含量;B. 促进MMC 凋亡;C. 直接抑制MMC的生长;D. 通过T细胞激活抗MM的免疫反应;E. 抗血管新生作用;F. 动物模型中已显示出抗MM效应。
双磷酸盐的用法:
帕米磷酸盐(pamidronate)90 mg/次静脉点滴至少6小时,一月一次。肾功能不全者适当减量。或脞来磷酸(zoledronate)4mg/次静脉点滴至少15分钟, 脞来磷酸的功效为帕米磷酸盐的100倍。
最好在化疗间歇应用。注意补钙和维生素特别是VitD3。饮用橘汁或咖啡可降低疗效。
疗程:无确切疗程。应持续应用,除非患者不能耐受。
双磷酸盐可明显缓解患者的骨痛,减少骨折的发生,但对患者的长期生存无延长。
孤立浆细胞瘤、髓外浆细胞瘤或惰性骨髓瘤不推荐使用双磷酸盐。
4 止痛:痛剧时可给予吗啡类药物。
5 骨折整形:如给予脊椎成型术,防止形成截瘫。
6 局部放疗:主要用于孤立浆细胞瘤或髓外浆细胞瘤。
7 治疗MM骨病的新药:
抗RANKL疗法:如AMGN0007(RANK-FC融合蛋白)、OPG类似物、抗MMP疗法和抗IL-6抗体等均已投入临床实验。将为骨髓瘤骨病患者带来新的福音[8-9]。
参考文献
1.Edgardo JC,Angtuaco,MD,Athanasios BT,et al.Multiple myeloma:clinical review and diagnostic imaging.Radiology,2004,231:11-23.
2.于世风.破骨细胞及其骨吸收调控研究进展.中国骨质疏松杂志,2001,6(1):78-83.
3.Kawano I,Yamamoto I,Iwato K.Interleukin-1 beta rather Lymphotoxin as the major bone resorbing activity in human multiple myeloma.Blood,1989,73:1646.
4.Kelly T, Bφrset M, Abe E,et al. Matrix Metalloproteinases in multiple myeloma. Leukemia and Lymphoma, 2000;
37(3-4):273-281.
5.黄仲夏,RANKL/OPG与人多发性骨髓瘤骨病的关系. 国外医学生理、病理科学与临床分册,2005,25(2):151-152.
6. 黄仲夏, 陈世伦.多发性骨髓瘤的诊治思路. 中国全科医学,2004,7(8):546-547.
7.berenson JR,Hillner BE,Kyle RA,et al.American society of clinical oncology clinical practical guidlelines:The role of bisphosphonates in multiple myeloma.Journal of clinical oncology,2002,20(17:3719-3736.
8.Greipp P,Facon T,Williams CD,et al.Single subcutaneous dose of an osteoprotegerin(OPG) constrct,in patients with multiple myeloma[J].Blood,2001,98(11):775a.
9.Body JJ, Greipp P,Coleman RE,et al.A phase I nstudy of AMGN-0007,a recombinant osteoprotegerin construct,in patients with multiple myeloma or breast carcinoma relate.Cancer Supplement,2003,97(3):887-892.
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