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- 黄仲夏主任医师 教授
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首都医科大学附属北京朝阳医院西院
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血液与肿瘤科
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- 硼替佐米基础化疗方案治疗初发合并肾功能不全的多发性骨髓瘤患者的进展
- 作者:黄仲夏|发布时间:2011-12-08|浏览量:844次
王岩 综述 黄仲夏 审校
----国际输血及血液学杂志,2011,34(5):335-337.
北京朝阳医院京西院区血液与肿瘤科黄仲夏
【摘要】 约有20%~40%的多发性骨髓瘤(MM)患者在疾病发展的某个阶段会合
并肾功能不全,这些伴有肾功能不全的患者对于传统化疗反应差,早期死亡率高,生存
时间明显低于未伴有肾功能不全的患者。以硼替佐米为基础的化疗方案已经在MM的治
疗中取得了令人瞩目的疗效,但是在初发合并肾功能不全的MM患者中应用的情况报道
较少。研究表明,以硼替佐米为基础的化疗方案对于存在肾功能损害的初发MM患者也
是安全有效的。本文对初发合并肾功能不全的MM患者硼替佐米基础化疗方案的进展作
一综述。
【关键词】 多发性骨髓瘤; 肾功能不全; 硼替佐米
肾功能不全是多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)的常见并发症,严重影响患者的生存质量。接近20%~40%新诊断的MM患者最终会发展成为肾功能衰竭[1],且高达13%的患者会发展成为终末期肾病而需要透析支持[2-3]。2003年5月,一种新型的靶向治疗药物硼替佐米被美国食品与药品管理局批准用于MM的临床治疗,取得了令人鼓舞的效果。本文对初发合并肾功能不全的MM患者硼替佐米基础化疗方案的进展作一综述。
1 骨髓瘤肾病的病理学研究进展
MM肾损害主要表现在3个方面,即肾小管功能异常、器质性异常和其他不直接与单克隆丙种球蛋白病相关的异常。MM肾病的最常见病理类型??“骨髓瘤肾”是一种慢性肾小管间质疾病,特点为小管萎缩,小管间质纤维化并常有管型形成,也称管型肾病[4]。
2 硼替佐米基础化疗方案的临床疗效进展
2.1 硼替佐米基础化疗方案的缓解率和对肾功能不全的疗效
意大利骨髓瘤工作组Morabito 等[ 5 ]分析了117例肾功能不全的患者(其中有14例需要透析)。83例患者(73%)至少部分缓解(PR),其中完全缓解(CR)19%,接近完全缓解(nCR)8%。肾功能不全逆转[表现为肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)恢复正常]率41%,中位缓解时间2.3个月(0.4~7.9个月)。初治比复治患者的肾功能不全逆转率更高(61% vs 37%)。轻、中、重肾功能不全逆转率分别为67% 、78% 和27%。14例透析患者中有3例分别经过了1、1、4个月的硼替佐米方案治疗后不再需要肾替代治疗。两年持续缓解率和总体生存率分别为70%和51%。
国外某中心分析了46例伴有肾功能不全[定义为肌酐清除率(creatinine clearance rate, CrCL)<50mL/min]的初治(10例)或复发/难治性MM患者(36例)。初治患者和单纯轻链型骨髓瘤患者出现肾脏缓解的可能性更大(初治和复治患者的缓解率分别为80%和33%,P=0.012,轻链型和非轻链型的肾脏缓解率分别为69%和30%, P=0.012)。骨髓瘤治疗有效者的肾脏缓解率也相对更高(治疗有效和治疗无效的肾脏缓解率分别为55%和24%, P=0.037)([根据Ludwig等的标准,肾脏CR被定义为持续性(>2个月)基线GFR由<50mL/min升高到≥60mL/min, 肾脏PR为持续性基线GFR由<15mL/min升高到30~59mL/min。肾脏微小缓解(MR)为持续性基线GFR由<15mL/min升高到15~29mL/min,或者如果基线GFR为15~29mL/min,升高到30~59mL/min] [6]。
Ludwig 等[7]应用硼替佐米治疗轻链引起的急性肾衰竭患者的试验中,68例(18例复治和50例初治患者)合并有轻链引起的急性肾衰的MM患者(GFR均<50mL/min)接受了硼替佐米1.0mg d1、4、8、11+阿霉素9mg d1、4+地塞米松40mg d1、4、8、11的方案,如果能够耐受前两个疗程,改为硼替佐米1.3mg d1、4、8、11和阿霉素9mg d1、4、8、11。患者中共有72%得到了缓解,包括CR/ nCR38%,VGPR15%, PR13%,MR 6%。62%的患者得到了肾脏缓解(肾脏 CR31%;肾脏 PR7%,肾脏MR24%)。GFR是否能提高与肿瘤缓解相关,GFR提高最大(59.6mL/min)者是CR/nCR/VGPR组的。
某医学院的一项试验中对初治合并肾损害患者的各种方案作了比较。96例患者接受了传统方案(n=32),IMiDs为基础的方案(n=47)和以硼替佐米为基础的方案(n=17)。79%IMiD和94%硼替佐米和59%传统方案治疗组的患者肾功能不全得到了改善。硼替佐米治疗的患者和CrCL>30mL/min的患者可能有更高的肾脏缓解率(至少为PR),并且达到缓解的时间更短 [8]。
国内的一项研究分析了18例初治MM患者,中位年龄60岁,中位肌酐5.3mg/mL, 患者接受中位4个疗程的硼替佐米和地塞米松。肾功能不全的改善发生在38.8%的患者,中位时间为16d。33.3%的患者达到了肾脏缓解(血清肌酐下降50%)。MM总体缓解率83.3%(33.3%CR+16.7%nCR+16.7%VGPR+16.7%PR)。中位随访时间15.7个月,中位无病生存期12.6个月[9]。
Qayum等[10]研究了3例复治患者和3例初治患者,共有5例得到了缓解,6例全部得到了肾脏缓解。虽然两例患者未达CR,1例疾病进展,但仍然肾脏缓解。
另一项研究发现,3项因素和生存明显相关,分别是化疗的使用,血清白蛋白,和不依赖透析[11]。另一项41例初治患者的研究中,使用新药(沙利度胺和/或硼替佐米)患者的缓解率为80%(vs所有患者73%),中位缓解时间0.8个月(vs所有患者1.9个月)[12]。
一项研究中4例合并肾功能不全的患者(3例初治患者)经过1~2疗程的化疗(硼替佐米1.3mg/m2 d1、4、8、11,地塞米松40mg,d1~4,9~12,17~20,每28d为1疗程)肌酐水平迅速下降,3例nCR,1例PR [13]。Ludwig等[14]的 8例伴有急性肾衰竭(被定义为GFR<20mL/min?的患者试验中(7例新治患者),5例肾功能改善,中位肌酐水平从9.05mg(5.2~12.0mg/dL)降到2.1mg/dL(0.8~2.4mg/dL)。所有肾功能改善的患者都达到了肿瘤学缓解,包括CR+nCR3例,VGPR1例,PR1例。中位缓解时间(PR 或>PR)为43 d。
Roussou等 [15]介绍了一项20例伴有肾衰竭的MM患者硼替佐米化疗方案的试验,包括4例初治患者。40%的患者逆转了肾衰,包括3例初治患者,中位逆转时间35d。10例患者(50%)血清肌酐下降50%,包括3例初治患者(肾衰逆转被定义为血清肌酐持续性的降低<1.5mg/dL,肾缓解被定义为血清肌酐降低到最高值的50%以下) 。
在伴有肾功能不全的初治MM患者的VISTA 研究中,患者随机接受9疗程VMP(硼替佐米1.3mg/m2,马法兰9mg/m2和泼尼松60mg/m2)或者MP方案治疗。本研究不包括血清肌酐水平≥2mg/dL的患者。结果显示对于不适合大剂量化疗的初治MM患者而言,VMP方案(340例)在所有研究终点上都优于MP方案(337例)。VMP 相对于MP的优越性不受CrCL的影响。在VMP组,基线CrCL≤50和>50mL/min的患者在CR率(28% vs 32%),肿瘤进展时间和总体生存率方面均无显著性差异 [16]。
上面各中心的研究对肾功能不全的选入标准并不完全相同。由于肾小管也分泌一些肌酐,而且患者也较难执行收集尿量的过程,导致CrCL可能高估GFR或者测量不准而被GFR代替[17]。一般认为MM肾功能不全的标准为血肌酐>2mg/dL, 然而血清肌酐水平与年龄,性别,和肌肉量也有关系[12]。目前血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C( Cys-C)被认为是一种优于血清肌酐的能够反映GFR的内源性标记物[18]。用血清Cys-C和肌酐的水平一起来估计GFR,比单用血清肌酐水平更为精确[19]。研究结果表明,初治患者的血清Cys-C 水平明显高于健康对照者,且硼替佐米能够降低Cys-C的水平 [18]。
2.2 硼替佐米基础化疗方案的安全性
在意大利骨髓瘤工作组的大型的回顾性研究中,有10例因为WH0Ⅳ级毒副反应中止(5例外周神经病,1例腹泻,1例肺炎,1例心脏毒性,1例中风和1例败血症)。硼替佐米在重,中,轻度肾损害患者中的中止率分别为11%、5%和0%。共观察到91例WH0Ⅲ/Ⅳ级毒副反应。硼替佐米在有肾损害的患者的毒副反应和无肾损害的患者相似。硼替佐米可在任何程度的肾损害患者中使用[ 5 ]。
Chanan-Khan等[2]对24例需要透析的MM患者硼替佐米应用的效果进行了回顾性分析,共20例资料可用。总体缓解率(CR+PR)75%,其中CR+nCR为30%。1例患者减少了透析次数,3例摆脱了透析。结果证明以硼替佐米为基础的化疗方案在需要透析的患者身上也是可以应用的。
VISTA 研究中就安全性而言VMP组和MP组中不同肌酐清除率患者的严重不良事件发生率,3~5级不良事件以及由于不良事件导致治疗终止的发生率均相近[16]。
3 硼替佐米基础化疗方案治疗骨髓瘤肾病的作用机制
硼替佐米是一种可逆性的26S蛋白酶体抑制剂,可以选择性的与蛋白酶体活性位点的苏氨酸结合,抑制蛋白酶体26S亚单位的糜蛋白酶/胰蛋白酶的活性。最新研究发现,硼替佐米调控肾细胞功能是以一种细胞类型特异性的方式进行的。硼替佐米通过影响一系列胞内信号转导过程和基因表达,保护近端小管上皮细胞(PTCs)免于凋亡而不是直接引起PTCs凋亡。经过24h的激发后,50nM的硼替佐米引起了肾小球系膜细胞相对于PTCs6.37倍的凋亡并且显著地激活了caspase-3,9(半胱天冬酶-3,9)。对PTCs硼替佐米具有强烈的呈时间依赖性的降解IκB-α和长时间的磷酸化NF-κBp65和胞外信号调节激酶1/2的作用。微阵列分析显示硼替佐米作用下的PTCs抗凋亡基因相对促凋亡基因具有时间依赖性的优势。这些结果显示,PTCs对于硼替佐米引起的细胞凋亡作用减弱是因为细胞类型特异性的对凋亡/生存基因和途径的调节效应[20]。
4 结束语
综上所述,硼替佐米基础化疗方案对初发合并肾功能不全MM患者是安全有效的,适用于各种程度肾功能不全的患者。合并肾功能不全患者的毒副作用同未合并肾功能不全的患者相似。
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