多发性骨髓瘤支持治疗

 

100020 首都医大附属朝阳医院血液科 黄仲夏 陈文明

中华临床医药月刊，2007，4（46）：909-910.

 北京朝阳医院京西院区血液与肿瘤科黄仲夏

     多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞病，常见并发症为贫血、感染、肾功能不全和骨病。MM病人的支持治疗可降低肿瘤负荷、控制疾病并发症和改善MM的预后，有重要意义。

一．贫血

（一）机制：引起MM贫血的原因是多方面的^[1]。

    ①主要与骨髓瘤相关的多种细胞因子有关，如：IL-1、TNFa 、TGF-β及IFN

它们可使促红细胞生成素（EPO）产生不足及红系组细胞数量减少；②部分MM病人肾功能不全而使EPO生成不足；③骨髓瘤细胞本身也可通过影响正常的红细胞的生成引起贫血；④可通过细胞间的接触及Fas/Fas-L的相互作用诱导红系祖细胞的凋亡引起贫血；⑤其它机制包括化疗的毒副作用、铁利用障碍（功能性缺铁）、叶酸缺乏、红细胞寿命的缩短及由M蛋白引起的血浆容量的增加（稀释性贫血）等。

    上述因素的综合作用使得MM病人的平均Hb～100g/L，约25%的病人低于85g/L。

（二）治疗

化疗后骨髓瘤治疗有效，贫血应该改善。如果贫血持续存在，应予红细胞输注或红系刺激因子，如EPO及其类似物。EPO皮下注射总有效率约为60%（Hb升高大于20g/L）。推荐剂量是150U/kg,每周三次，皮下注射。如疗效差可增到300U/kg,每周三次，治疗6-8周后，若Hb不升高，则视为无效。                                    如果Hb>140g/L，应停止EPO的治疗。如果降至120g/L以下,可重新给予EPO，剂量比以前减少25%。

    在使用EPO时，应同时监测铁代谢及补充铁剂，由于红细胞生成增加，铁的需要量增加。

    红细胞刺激因子其成本较高，且严重感染可能影响EPO的疗效。有必要建立一种预测标准，如测定内源性血清EPO水平，来指导临床选择合适治疗时机。

二．中性粒细胞减少

    用传统的化疗方案治疗MM，约有1/3的患者出现粒细胞减少（毒性分级＞２），      伴有粒缺的患者通常有严重感染生存期缩短。

   严重骨髓抑制会影响下一疗程化疗，应考虑使用G-CSF或GM-CSF，150-300ug, 每日一次，皮下注射3-5天，至白细胞恢复正常。

三．感染^[2]

（一）感染的机制： ① 正常免疫球蛋白合成的减少及分解代谢加快，体液免疫功能抑制；②T细胞功能异常引起的细胞免疫功能缺陷（T4及NK细胞数量的减少）；③中性粒细胞数量的减少及功能异常；④氮质血症。

    新诊断MM在前三个月化疗过程中以及疾病进展期发生感染的危险性比平稳期高2-4倍。反复感染是骨髓瘤患者死亡的主要原因。

（二）感染的部位

1细菌感染：肺部感染占50%，致病菌主要为肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌。泌尿系感染占30%，女性多发，致病菌主要为大肠杆菌，假单胞及克雷伯菌属。

 2病毒感染：常见，其中带状庖疹占到10%，巨细胞病毒感染多见于MM及非何杰金氏淋巴瘤移植后。

（三）感染的治疗

    中性粒细胞减少伴有发热的病人，应住院治疗并依据经验性治疗静脉给予广谱抗生素，但应尽量避免使用肾毒性药物，尤其是氨基糖苷类抗生素。

    对于中性粒细胞不低的感染患者，给予肾毒性较低的口服抗生素即可。

（四）感染的预防

 1肺炎疫苗的使用：低毒、价廉并可能对一些患者有益，因此可建议使用。

2 流感疫苗的使用：因有争议而受到影响。

3 其他疫苗：异基因及自体干细胞移植的病人，应在移植后的6-12个月内（免疫重建）注射破伤风、白喉以及灭活的脊髓灰质炎疫苗。

 4静脉注射丙种球蛋白：由于其价格较贵，仅限于那些IgG较低、反复感染及对肺炎疫苗反应较差病人。

四．肾功能不全^[1-2]

（一）机制：

主要是由于轻链的沉积、高钙血症、淀粉样变、浆细胞的肾侵润、高尿酸血症、脱水和肾毒性药物的使用。

肾功能不全是MM最重要的不良预后因素之一，大约30%的MM患者在诊断时血清肌苷已>2mg/dL。

（二）治疗

    约50%的中度肾功能损害病人，经过水化、化疗、利尿药及治疗高尿酸血症等的治疗后其肾功能损害可逆转。

    中度肾功能不全病人的化疗，应考虑使用VAD等方案（不需要根据肾功能进行调整的剂量）。应尽量避免使用肾毒性药物如氨基糖苷类抗生素、静脉用造影剂。

    严重肾功能衰竭的病人中（占2-10%），透析与化疗同时进行，可使一部分患者的肾功能得到改善，透析勿需持续进行。但大部分严重肾功能不全的病人需长期透析维持。

    对于肾功能不全患者年龄小于70岁，生活评分>2分，Hb>90g/L及血肌苷<5mg/dL,自体干细胞移植也是可行的。移植后有40%以上的患者肾功能得以逆转，但移植相关死亡率可高达30%。

五．高钙血症

    三分之一以上新诊断的MM病人存在高钙血症，由于可引起肾功能损害，因此应紧急治疗。

    高钙血症的治疗：

    MM病人存在脱水，应大量输入生理盐水水化治疗。通常加用袢利尿剂如：速尿（80mg,每6小时给一次），以增加钙的排泄，但必须保证足够的水化。

    强地松40-60mg/m2可降低破骨细胞的活性，减少肠道钙的吸收，并有直接抗肿瘤作用。

    在一些补液治疗效果不佳的患者，应给予双膦酸盐，此方法有时也作为一线治疗而取代激素。帕米膦酸二钠的应用，可使80%患者的血钙降至正常；佐莱膦酸的有效率也可达90%。

六．骨病：表现为骨痛、高钙血症、溶骨性损害、病理性骨折。

（一）机制：一旦骨髓瘤细胞（MMC）浸润骨髓，MMC黏附于骨髓基质细胞分泌IL-1 b 、IL-6、TNF a 和TNFb（LT）等，这些因子促进基质细胞和成骨细胞分泌过多的RANKL，引起RANKL/OPG比率异常，使破骨细胞活化、分化和成熟加强，骨形成减弱，引起骨髓瘤骨病^[3]。

（二）诊断

1 X线检查：在本病诊断中具有重要意义典型表现为以下三种：①穿凿样溶骨性病变②弥漫性骨质疏松。③病理性骨折

2  MRI：可先于X线几月发现骨骼病变。对X线疑似病例应检查MRI。

（三）骨病的治疗：

1止痛：应联合使用非甾体类的抗炎药、肌松药、必要时吗啡止痛。根据WHO制定的三阶梯止痛原则用药。

2放疗：放疗可缓解严重的局部疼痛，也可治疗脊髓压迫。可用3000cGy/天放疗缓解严重的局部疼痛，使用10天以上。

    在可能发生病理性骨折的严重骨溶解区也需要放疗（股骨、骨盆）。截瘫或有脊髓压迫症状的病人，应紧急进行放射检查（磁共振显像），并即刻给予放疗加大剂量激素（Dex，第一天开始剂量25mg，每6小时一次，之后减量），以避免椎板切除术。

3介入治疗：

    经皮脊椎成型术：经皮将生物材料甲基丙烯酸酯注射到锥体的骨损部位，可明显缓解骨痛。

    脊柱后突成型术：把可膨胀的骨塞填充到锥体内，将受损的锥体复原，并用高粘度的骨胶质填塞。脊柱后突成型术除可恢复锥体的高度以外，还可缓解疼痛及改善功能。

4双膦酸盐的应用：

    帕米膦酸二钠， 90mg/月，静注≥4小时。佐来膦酸， 4mg在15分钟内静脉输注，每3-4周一次。可明显降低骨骼事件的发生（病理性骨折、放疗的依赖、高钙血症或脊髓压迫）、提高生活质量并减轻骨痛。两者在控制骨病方面疗效相似。但

由于骨髓瘤细胞与破骨细胞的生长有交互支持和促进作用，两者形成了恶性循环生长圈^[4]。故阻断骨质破坏，可阻止肿瘤细胞的生长。

由于近年来双膦酸盐治疗MM骨病的严重副作用下颌骨坏死的发现（佐来膦酸发生几率稍高于帕米膦酸二钠），故骨病稳定患者可3月用药一次，2年后停药^[5]。

                                   参考文献

1多发性骨髓瘤及其相关疾病。候健，傅卫军主编，上海科技出版社，2002。

2

13黄仲夏，陈世伦，多发性骨髓瘤的诊治思路，中国全科医学杂志，2004，7（8）：546.

3黄仲夏，多发性骨髓瘤患者RANKL/OPG的研究进展，国外医学病理生理学分册，2005,2：

4 Abe M,Hiura K,Wilde J,et al.Osteoclasts enhance myeloma cell growth and surival via cell-cell contact:a vicious  cycle between bone destruction and myeloma expansion.Blood,2004,104(8):2484-2491.

5 Lacy M, Dispenzieri A, Gertz M et al. Mayo Clinic Consensus Statement for the Use of Bisphosphonates in Multiple Myeloma. Mayo Clin Proc. 2006; 81: 1047-1053.