抗焦虑药物的合理应用

抗焦虑药物的合理应用

    1903年出现的巴比妥类，是20世纪50年代以前主要的抗焦虑药物。上世纪60、70年代出现的苯二氮卓类药物（BZ）是抗焦虑治疗的一大革命。当时三环类抗抑郁剂（TCA）和单胺氧化酶抑制剂（MAOI）也用来治疗焦虑障碍，但不是主要的治疗手段。到90年代，选择性5-HT回吸收抑制剂（SSRIs）和5-HT、NE回吸收抑制剂（SSNIs）等新型抗抑郁药逐渐成为治疗焦虑障碍的主要药物。一些非BZ类的药物如丁螺环酮、坦度螺酮等药物也被批准上市治疗广泛性焦虑障碍。 理想的抗焦虑药物的应该具有以下几个方面的特点：起效快，能很好的维持缓解和预防复发，能减轻伴随的抑郁症状，提高患者的生活质量和减少患者对医疗服务的需求。为了正确评价和使用抗焦虑药物，笔者对目前用于治疗焦虑障碍的药物进行疗效和安全性的综述,并提出建议性治疗策略。苯二氮卓类药物 利眠宁，第一个BZ类抗焦虑药物，1955年由Sternbach和Reeder研制成功，1960年正式推出，在抗焦虑药物发展史上有具有划时代的意义，迅速取代了巴比妥类药物，而成为当时抗焦虑的首选药物。BZ类药物抗焦虑效果明显，疗效肯定，迅速起效，无明显严重的副反应。但本药最大的缺点是其多种药理作用均易产生耐受性，长期应用可产生依赖，包括精神依赖和躯体依赖，骤停可引起戒断症状。躯体依赖发生率取决于药物的种类及剂量和疗程。估计连续用药大于6个月者为5%～50%。 目前BZ类药物的滥用不仅仅表现在医疗领域，其非医学应用也逐渐有泛滥的趋势。McCabe对美国119个大学的10904名2001年在校大学生进行了调查分析，结果发现，BZ类药物的非医学用途使用率为7.8%,多元回归分析发现，白色种族的学生使用率高，男女没有明显差异，同时发现这些学生的物质滥用和其他问题的发生率高。 也许正是如此，人们开始对BZ类药物谈虎色变，许多患者十分顾虑这一点，少数人甚至视之如“毒品”。这种担忧，反过来又加重了焦虑，因而限制了该类药物的使用范围和实际效果。其实，早在1980年大规模的反对BZ类药物的运动后，人们又开始对其地位进行了评估，发现对其滥用有夸大趋势。Romach及同事对长期用阿普唑仑的一个大社区调查，发现长期治疗中，所用剂量并未相应加大，多数病人仍按规定剂量服用。Bvalter及同事对来自44个国家的66位焦虑药物治疗专家的调查，多数认为BZ滥用的倾向相对较低，严格限制应用的证据不足。 因此，只要严格按照推荐使用的疗程（一般不超过2～4周），BZ类药物的依赖是可以避免的。一定要严格把握使用指征，控制用量和短期使用，我国将BZ类药列为二类精神药品管理，限制处方用量，其目的是为了减少滥用和依赖。对那些已经形成依赖的病人采用逐步减少用量，换用新型抗抑郁剂等药物并辅以心理治疗的方法，能够逐渐缓解药物依赖的症状。非苯二氮卓类抗焦虑药 很多非BZ类的镇静药也可以用于焦虑病人，如抗组胺药、心得安及β受体拮抗剂也可减轻社交恐怖伴随的植物神经症状，但对广泛性焦虑（generalized anxiety disorder，GAD）和惊恐障碍（panic disorder，PD）的作用有限。 阿扎哌隆类，是新一类抗焦虑药，以丁螺环酮（buspirone）为代表，系5-HT1A受体的部分激动剂。治疗剂量下没有明显的镇静作用、催眠和肌肉松弛作用，无依赖性的报道。 丁螺环酮对GAD的效果不及BZ，但对程度轻的广泛性焦虑有效，对既往用BZ无效者60%～80%可望有效。对伴惊恐发作的严重焦虑不如BZ和某些抗抑郁药物。该药起效缓慢，约2～4周，长者达7周方见效，一项开放性的临床研究发现该药的疗效可以随时间延长而提高，GAD病人用药3个月有效率从50%上升到6个月的70%，因此具有维持治疗的优势。其起效慢可能是因为它是通过第二信使系统复杂的生化过程，而不像BZ直接作用与配体-门控离子通道有关。 Fontenot等对作用于5-羟色胺系统的两个药物氟西汀和丁螺环酮的抗焦虑作用进行了动物试验，结果表明在治疗后的1～8周，两药都能很好的减少成年雄性恒河短尾猴的自伤行为，治疗后的5～12周，刻板行为也明显减少。但与氟西汀相比，丁螺环酮组恒河猴的乱抓和哈欠明显减少。这些结果表明，两药都具有抗焦虑作用，并且该研究提示丁螺环酮的抗焦虑作用可能要强于氟西汀。 不论是对功能性焦虑还是躯体疾病伴发的焦虑，丁螺环酮都有较好的疗效。Lee等对丁螺环酮治疗伴有明显焦虑的偏头疼患者进行了随机双盲安慰剂对照研究，74例20～70岁的偏头疼患者，其焦虑症状的严重程度以达到DSM-IV焦虑症的诊断标准。经过6周的安慰剂随机双盲治疗后，结果发现，与安慰剂组相比，丁螺环酮组不论是头痛发作的次数，还是其焦虑症状的改善都有明显的差异。 治疗剂量下的丁螺环酮并不损害认知功能。Deakin等对60例健康志愿者服用不同剂量的丁螺环酮（20 mg、30 mg）与安慰剂进行了双盲对照研究，在基线、服药后1.5、3.5小时后进行视觉分类量表评定。在服药后的1.5到3.5小时之间进行包括记忆、执行功能、冲动控制和决策能力在内的认知功能评定， 结果发现药物组和安慰剂组认知功能比较无显著差异性，提示该药对认知功能影响很小。 坦度螺酮是该类新上市的药物。国内李乐华等对坦度螺酮与丁螺酮治疗广泛性焦虑症进行了临床对照研究，结果发现两种药物都有很好的抗焦虑作用，治疗前后焦虑症状改善有显著差异，而两组比较无差异性。并且两药都有很好的耐受性。两药的药物发挥的时间多在用药一个星期之后。抗抑郁剂 在新一代抗抑郁剂问世前，TCA也用于各种焦虑障碍的治疗。TCA治疗GAD的疗效被对照研究所证实，如丙米嗪对GAD精神性焦虑和躯体性焦虑的疗效与BZ相似，对认知障碍有更好的疗效。抗抑郁剂尽管不如BZ见效快，但维持时间长。 单胺氧化酶抑制剂(MAOI)分为不可逆性MAOI和可逆性MAOI，由于前者可导致高血压危象及其他严重副反应,已较少使用。可逆性MAOI以吗氯贝胺为代表,它比不可逆性MAOI的副反应轻,一般无明显的抗胆碱能副反应,抗焦虑和抗抑郁作用均较好,可用于GAD及其他焦虑障碍的治疗。 Pini等比较了吗氯贝胺与帕罗西汀对抑郁和焦虑共病患者的疗效和耐受性。123例符合DSM-Ⅲ-R标准的抑郁与惊恐障碍、GAD或强迫障碍共病的门诊患者,清洗1周后随机给予吗氯贝胺或帕罗西汀开放治疗4周,两药对伴有GAD患者的疗效无显著性差异。作者认为,吗氯贝胺和帕罗西汀都是治疗焦虑障碍有效的药物。吗氯贝胺大剂量时有恶心、口干、头痛、失眠、体位性低血压等副反应。 尽管三环类抗抑郁药物和单胺氧化酶抑制剂对广泛性焦虑有效，但是耐受性和其他问题限制了其应用。Lam对新型抗抑郁药物抗焦虑疗效的研究进行综述总结，在一些与安慰剂对照的短期治疗（<8周）的研究中，一些新型的选择性5-HT回吸收抑制剂如西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林和其他药物万拉法新、丁螺环酮等都有明显的抗焦虑作用。事实上，现在建议将SSRIs类药物作为治疗广泛性焦虑的一线药物，因为它们有效且安全性好。从目前应用情况来看，帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰和万拉法新为常用药物。一些预防复发和长期维持治疗的研究推荐，治疗至少要持续6个月以上。 帕罗西汀是第一个获美国FDA批准治疗GAD的SSRI，开展研究最早最多。Rocca对81例符合DSM2IV诊断标准的GAD患者,以帕罗西汀与BZ、丙米嗪对照治疗8周，开始2周BZ的抗焦虑作用明显。但治疗4周抗抑郁剂的作用明显。帕罗西汀治疗4周后比BZ取得更明显疗效,而丙米嗪需要8周才能取得同样的效果。BZ类药物主要改善躯体性焦虑症状,而抗抑郁剂主要对精神性焦虑症状效果好。 1997年上市的万拉法新被批准用于治疗广泛性焦虑、社交恐怖障碍和惊恐发作。尽管目前的研究不多，但万拉法新同样对创伤应激后和强迫-冲动的焦虑同样也有很好的疗效。Thase等对万拉法新治疗焦虑障碍的研究进行了Meta分析，发现万拉法新治疗抑郁的效果要优于SSRIs类药物，但二者的抗焦虑作用尚未发现差异。与SSRIs类药物相比，尽管万拉法新有较多的去甲肾上腺素相关的副作用如口干、便秘和与剂量相关的血压升高，其总体耐受性二者并没有明显差异。因此，万拉法新也是一种有效安全的治疗焦虑症的药物。 尽管老年人中GAD的发病率比成年人低，但往往更多的伴有其他精神障碍，Flint等调查研究发现社区的老年人中共病的发生率大约为4%，最常见的是抑郁症，而仅仅表现为GAD的发病率仅为1%。因此对大多数的老年GAD来讲，抗抑郁剂是一种很好的药物治疗方法。特别是那些焦虑是抑郁的继发症状时，其用药原则与治疗抑郁的原则相同。抗抑郁剂对那些无抑郁症状的GAD患者同样有效。研究还发现，西酞普兰和万拉法新对老年焦虑效果好。苯二氮卓类药物在老年人中的应用有一定的限制，如果非用不可，也一般选用劳拉西泮或奥拉西泮。 治疗GAD时抗抑郁剂的剂量是治疗抑郁症的有效剂量，但剂量宜个体化，小剂量开始，1周后缓慢加量??缓慢、温和、循序渐进的治疗策略。焦虑症状严重者，为尽快获得疗效，可适当合用抗焦虑药。一种抗抑郁剂治疗8～10周症状无明显改善，可以换用其他抗抑郁剂，也可以换用其他抗焦虑药物，如丁螺环酮或BZ。病情缓解后不宜马上减量，抗抑郁剂治疗GAD显效通常需要8周，要获得临床痊愈/缓解（HAMA总分≤7分）则时间更长，一般6～8个月。总结 目前对焦虑障碍（包括GAD、PD、社交焦虑、创伤后应激障碍）的药物治疗推荐首选SSRIs和SSNRIs类药物，BZ类药物因其安全性和耐受性的问题使其应用受到一些限制，特别是不适合长期治疗。但由于其起效迅速，往往用于急性焦虑症状，待症状缓解后再逐渐撤药，继续使用抗抑郁剂或其他抗焦虑药维持治疗。由于对不同的SSRIs类药物治疗焦虑障碍的疗效还缺乏对比研究，目前对SSRIs的选择可基于药物的耐受性方面考虑。南方医科大学珠江医院神经内科谭善勇