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- 环境危险因素与男性生殖健康
- 作者:赵磊|发布时间:2011-07-29|浏览量:605次
环境危险因素与男性生殖健康
男性生殖健康形势越来越严峻。Swan SH等人对1934年~1996年间的101篇论文进行Meta分析后发现:在过去的半个世纪里,西方男性的精子密度下降了50%左右(Swan SH, Elkin EP, Fenster L. The question of declining sperm density revisited an analysis of 101 studies published 1934-1996. Environn Health Perspect, 2000,108: 961-966.)。在全球范围内,不育症已成为男科学家经常面临的临床问题和严重挑战。环境中的危险因素,如杀虫剂、重金属、有机溶剂和辐射等,对男性生殖细胞有直接的细胞毒作用,从而降低了男性生育力。近年来,科学家发现有些化合物(主要是某些杀虫剂)可干扰内分泌系统。这些干扰内分泌系统的物质(endocrine disruptor, EDs)可能通过多种机制,包括受体介导途径和生化途径(Neubert D. Vulnerability of the endocrine system to xenobiotic influence. Regul Toxicol Pharmacol 1997;26:9-29. ),从而影响男性生育力及性发育。这些通过精细机制影响男性生育的物质越来越引起人们的重视。本文将主要对EDs类物质与男性生育的关系作一综述。北京大学第三医院泌尿外科赵磊
一 EDs类物质与男性生育
在男性不育病因学研究方面,人们较多地关注精液参数和性激素的变化。然而,最近许多研究开始重视男性不育和怀孕前期(time to pregnancy, TTP)之间的关系,TTP被定义为从无防护性生活到临床妊娠之间的间隔(Baird DD, Wilcox AJ, Weinberg CR. Use of time to pregnancy to study environmental exposure. Am J Epidemiol 1986;124:470-80.)。
De Cock J等用TTP这一指标发现与杀虫剂接触较多的农业工人其妻子的妊娠时间迟于正常人群(De Cock J, Westveer K, Heederik D, Velde E, van Kooij R. Time to pregnancy and occupational exposure to pesticides in fruit growers in The Netherlands. Occup Environ Med 1994;51:693-9.)。温室的工作人员由于常年接触杀虫剂而构成了一个特殊群体,Petrelli G等研究发现温室工人与正常对照组的TTP分别为5.4 (SD=5.6)和3.9 (SD=3.1);有logistic regression分析后发现在3个月、6个月和1年时两组的妊娠率是不同的,3个月后温室工人妊娠推迟的危险性要明显高于对照组(Petrelli G, Figa`-Talamanca I, Tropeano R, et al. Reproductive malemediated risk: spontaneous abortion among wives of pesticide applicators. Europ J Epidemiol 2000;16:391-93.)。Petrelli G等也发现温室工人妊娠推迟的危险性高于正常对照组,其OR值为2.4(95%可信限为11.2~5.1)。(Petrelli G, Figa-Talamanca I. Reduction in fertility in male greenhouse workers exposed to pesticides. Eur J Epidemiol 2001;17(7):675-7.)
男性接触二溴氯丙烷(DBCP)和橙黄(agent orange)等物质可使其妻子自发性流产的危险性增高。Petrelli G等发现接触杀虫剂的男性其妻子发生自发性流产的危险性显著高于对照组,其流产率分别为27.9和7.2;采用多因素logistic regression模式和交互作用模式,其OR(odd rates)值分别为7.6 ( 95%可信限为2.0~28.9)和3.8(95%可信限为1.2~12.00)(Petrelli G, Figa`-Talamanca I, Tropeano R, et al. Reproductive malemediated risk: spontaneous abortion among wives of pesticide applicators. Europ J Epidemiol 2000;16:391-93.)。这可能与接触杀虫剂的男性将污染的衣服或其它物品带回家,从而对其正在怀孕的妻子产生不良影响。
二 EDs类物质的作用机制
如果采用正确的参数(如组织病理学和精液常规分析),则在啮齿类动物身上的实验可作为判断危险因素的一种敏感手段(Kaneto M, Kanamori. S, Hishikawa A, Kishi K. Epididymal sperm motion as a parameter of male reproductive toxicity: sperm motion, fertility, and histopathology in ethinylestradiol-treated rats. Reprod Toxicol 1999;13:279-89.)( Plassmann S, Urwyler H. Improved risk assessment by screening sperm parameters. Toxicol Lett 2001;119:157-71.);同时,对于毒理机制的研究将有助于发现早期的效应因子(Kubota H, Wang R, Saegusa J, et al. Involvement of Bcl-2 family genes and Fas signaling system in primary and secondary male germ cell apoptosis induced by 2-bromopropane in rat. Toxicol Appl Pharmacol 2001;174:35-48.)。一系列研究证明男性生殖系统在发育阶段对EDs类物质是敏感的,如果在此阶段接触EDs类物质,则男性生殖系统可能出现生殖道畸形和性功能障碍等严重损伤;成年男性接触EDs类物质则可引起生育力下降(Giwercman A, Carlsen E, Keiding N, Skakkebaek NE. Evidence for increasing incidence of abnormalities of the human testis: a review. Environ Health Perspec 1993;101:65-71.)(Colborn T, Vom Saal FS, Soto AM. Developmental effects of endocrine-disrupting chemicals in wildlife and humans. Environ Health Perspect 1993;101:378-84.)。
EDs类物质可能有多种作用机制。某些EDs类物质可在靶组织与甾体激素受体相互作用,引起雌激素或抗雄激素效应,这类化合物如氯化DDT类的杀虫剂、硫丹(endosulfan)、甲氧滴滴涕(methoxychlor)等(Neubert D. Vulnerability of the endocrine system to xenobiotic influence. Regul Toxicol Pharmacol 1997;26:9-29.)。
某些EDs类物质可阻止甾体激素的生物合成过程,这类化合物如亚胺唑(imidazoles)等(Neubert D. Vulnerability of the endocrine system to xenobiotic influence. Regul Toxicol Pharmacol 1997;26:9-29.)。
人们发现三嗪类(triazine)杀虫剂可影响下丘脑-垂体-睾丸轴系的平衡;然而,最近,Trentacoste SV等在Sprague-Dawley 大鼠发育的关键时期每天给予1~200mg/kg triazine,研究结果表明每天剂量50mg/kg 组没有任何可观测到的变化;剂量为100mg/kg 和200mg/kg 组精囊和前列腺重量、血清中睾酮浓度、睾丸局部睾酮浓度和血清中黄体生成素浓度(luteinizing hormone, LH)的下降,血清中和睾丸局部睾酮浓度的下降呈平行关系,这提示血清睾酮浓度的下降是由于睾丸Leidig细胞产量下降或与睾丸局部睾酮代谢有关,血清LH浓度下降提示triazine可作用于下丘脑、垂体或同时作用于两者;在实验结束时发现剂量为100mg/kg 组体重平均下降了9%,这提示trazine可能是通过通过降低大鼠的食欲而起作用的,在进一步的实验中给正常对照组饲以与100mg/kg 组等量的食品,正常对照组出现了与实验组相同的变化,因此还不能分清>100mg/kg 组的效应是triazine的直接作用,还是由于triazine引起食欲下降而引起的间接作用(Trentacoste SV, Friedmann AS, Youker RT, Breckenridge CB, Zirkin BR. Atrazine effects on testosterone levels and androgen-dependent reproductive organs in peripubertal male rats. J Androl 2001;22: 142-8.)。
值得注意的是,一些EDs类物质象某些直接作用于睾丸的毒物一样可影响精子染色质的完整性;尽管这一作用机制经常被忽略,但少数有价值的研究支持人们给予更多的关注(Pylkkanen L, Jahnukainen K, Parvinen M, Santti R. Testicular toxicity and mutagenicity of steroidal and non-steroidal estrogens in the male mouse. Mutat Res 1991; 261: 181-91.)。Silvestroni L等证实林旦(lindane)可通过改变细胞膜的动力学特征而影响人类精子的生物反应性,初步的试验表明象女性生殖道局部那样低浓度的lindane也可以阻止精子对孕酮的反应,而后者在受精部位激发精子的顶体反应。(Silvestroni L, Palleschi S. Effects of organochlorine xenobiotics on human spermatozoa. Chemosphere 1999;39:1249-52.)。Spano M等人的初步研究表明在子宫内受林旦影响的老鼠的精子染色质异常率将升高(Spano` M, Cordelli E, Eleuteri P, et al. Lindane might act as xenoestrogen upon prenatal exposure in CD-1 mice. Toxicology 2001;164:125. 299 G. Petrelli, A. Mantovani / Contraception 65 (2002) 297-300)。精子染色质完整性的丧失越来越被认为是人类早期流产的危险因素(Gopalkrishnan K, Padwall V, Meherji PK, Gokrl JS, Shah R, Juneja HS. Poor quality of sperm as it affects repeated early pregnancy loss. Arch Androl 2000;45:111-7.)。因此,男性接触影响生殖系统的有毒物质将影响妊娠的早期阶段。另外,即使某些Eds类物质对生殖细胞没有直接毒性作用,而仅导致相关激素平衡紊乱也可增加染色质畸变的危险性(Krishnamurthy H, Danilovich N, Morales CR, Sairam MR. Qualitative and quantitative decline in spermatogenesis of the follicle-stimulating hormone receptor knockout (FORKO) mouse. Biol Reprod 2000;62:1146-59.)。此外,由于男性生殖系统在发育过程中对外界物质是非常敏感的,因此,Eds类物质还可引起男性生殖系统迟发性问题(Danish Environmental Protection Agency. Male reproductive health and environmental chemical with estrogenic effects. Copenhagen: Danish Environmental Protection Agency, 1995.)。最后,还应注意Eds类物质中的卤代物,如甲氧滴滴涕和林旦等,是脂溶性物质,可长期储存于体内,因此,即使在脱离有毒环境很长时间之后,这些储存于体内的物质仍可影响生殖系统(Neubert D. Vulnerability of the endocrine system to xenobiotic influence. Regul Toxicol Pharmacol 1997;26:9-29.)。
大量实验提示具有激素活性的物质可能影响雄性动物的生育力。然而,由于在评价人类男性生育力和杀虫剂接触史方面比较困难,因此,Eds类物质除了少数几种有足够的证据证明其对男性生育系统有影响之外,其它大多数缺乏足够的证据(Larsen SB, Spano M, Giwercman A, Bonde JP. Semen quality and sex hormones among organic and traditional Danish farmers. Occup Environ Med 1999;56:139-44.)(Tas S, Luwerys R, Lison D. Occupational hazards for male reproductive system. Crit Rev Toxicol 1996;26:261-307.)。由于动物实验与人体试验之间有较大差别,因此,应有所保留地对待现有的研究结果。还应注意的是,一些研究中由于生育史(尤其是自发性流产史)缺乏准确性,因此可能有相反的结论(Wilcox AJ, Horney LF. Accuracy of spontaneous abortion recall. Am J Epidemiol 1984; 120: 727-33.)。
三 其它对男性生殖系统有害的物质
重金属及其化合物也能损害男性生殖系统。这些重金属主要包括铅、汞、铝、铜、镉、锰等。这些物质对睾丸有直接毒性作用,可使精子密度减少、活力下降和畸形率增加等。Telisman S.等发现铅离子可降低精子密度、精子活力和存活率;可增加头部异常精子的数量;但尚没有证据表明铅离子可影响男性生殖内分泌系统。他们还发现血清中的锌离子和铜离子等也可影响男性生殖力,但它们的影响要弱于铅离子。(Telisman S. et al. Semen quality and reproductive endocrine function in relation to biomarkers of lead, cadmium, zinc, and copper in men. Environ Health Perspect. 2000 Jan;108(1):45-53.)。
有机溶剂,如苯及其同系物、甲醛等也对男性生殖系统有明显的毒性作用。Haarrison PT等发现甲醛可使男性精子密度减少、生精细胞二倍体数目增多;并且甲醛的毒性作用与其接触程度呈正相关(Harrison PT, Holmes P, Humfrey CD. Reproductive health in humans and wildlife: are adverse trends associated with environmental chemical exposure? Sci Tota 1 Environ, 1997, 205(2~3): 97~106.)。
辐射包括电离辐射和非电离辐射两种。电离辐射主要发生于早期的放射线工作者、原子弹爆炸的受害者和核事故的受害者等。睾丸生精细胞对电离辐射比较敏感,其敏感程度由高到低分别为:精原细胞、初级精母细胞和次级精母细胞和精子细胞。电离辐射对男性生育的影响与剂量有关,单次照射剂量>0.15Gy就可引起暂时性不育;剂量>2.0Gy就可导致永久性不育。非电离辐射主要包括微波辐射,非电离辐射对男性生育力的影响远轻于电离辐射。微波辐射可通过多种机制影响男性生育力:微波辐射的热效应可损害生精细胞;微波辐射可降低精浆中肉毒碱含量从而影响精子的活力。但一般剂量的微波辐射可暂时影响男性生育力,而不会引起永久性不育。
总之,男性接触环境中的危险因素,尤其是Eds类物质,可对出生前、围产期和出生后的生殖系统不利的影响。因此,对于这些物质的监测和有效控制是摆在人类面前的一个重大课题。
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